Bexaroten

Was ist Bexaroten?

Bexaroten ist ein Arzneimittel, das hauptsächlich zur Behandlung eingesetzt wird Haut- T-Zelle Lymphom (CTCL). In Neuseeland nicht verfügbar.

Indikationen zur Behandlung mit Bexaroten.

Bexarotene (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, USA) ist Mitglied einer Unterklasse von Retinoide genannt Rexinoide, die selektiv aktivieren Retinoid X-Rezeptoren (RXR), die eine andere biologische Aktivität haben als Die Retinsäure Empfänger (RAR). Bexarotene und Bexarotene Kapseln Gel werden zur Behandlung von:

• Haut-T-Zell-Lymphom im Frühstadium (CTCL) bei Patienten mit feuerfest oder hartnäckig Krankheit nach anderen Therapien oder die andere Therapien nicht toleriert haben (Gel).
• CTCL im fortgeschrittenen Stadium, das gegen mindestens eine orale Therapie refraktär ist.
• Kaposi Sarkom

Wirkmechanismus von Bexaroten

Bexaroten bindet und aktiviert RXRs, die als ligandenaktiviert fungieren Transkription Faktoren, die Steuerung Gen Ausdruck. Dies führt zu einer Modulation des Zellwachstums. Apoptoseund Differenzierung. Bexaroten hemmt das In-vitro-Wachstum einiger Tumor hämatopoetische (Blut-) Zelllinien und schuppig zellulären Ursprung (Haut). Es induziert auch Tumor Regression in vivo in einigen Tiermodellen. Der genaue Wirkungsmechanismus von Bexaroten bei der Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) ist unbekannt.

Bexarotene Pharmacology

• Halbwertszeit: 7 h
• Gipfel Plasma Zeit: 2 Std
• Protein-Veröffentlicht:> 99%
• Stoffwechsel: von CYP3A4 Enzyme
• Metaboliten: 6- und 7-Hydroxy-Bexaroten, 6- und 7-Oxo-Bexaroten
• Ausscheidung: Galle

Dosierung und Verabreichung von Bexaroten

Bexaroten-Kapseln

Jede Weichgelatinekapsel zur oralen Verabreichung enthält 75 mg Bexaroten. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg / m²/Tag.

• Bexarotene Kapseln sollten als tägliche Einzeldosis oral mit einer Mahlzeit eingenommen werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit Die Daten basieren auf der Verabreichung mit Lebensmitteln.
• Richtlinien zur Dosisänderung: 300 mg / m²/ Tag kann die Dosis von Bexaroten-Kapseln auf 200 mg / m2 eingestellt werden²/ Tag dann 100 mg / m²/ Tag oder bei Bedarf vorübergehend ausgesetzt Toxizität.
• Wenn nach 8-wöchiger Behandlung keine Tumorreaktion auftritt und die Anfangsdosis 300 mg / m beträgt²/ Tag ist gut verträglich, die Dosis kann auf 400 mg / m erhöht werden²/ Tag mit sorgfältiger Überwachung.
• Therapiedauer: In klinischen Studien mit CTCL wurden Bexaroten-Kapseln bis zu 97 Wochen lang verabreicht.
• Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, solange der Patient davon profitiert.

Bexarotene Gel 1%

• Aktuell: Bexarotene Gel wird in der ersten Woche normalerweise alle zwei Tage auf die betroffenen Stellen aufgetragen und dann in wöchentlichen Abständen auf einmal am Tag, dann zweimal am Tag, dann dreimal am Tag und schließlich viermal am Tag erhöht. Tag.
• Nur auf der Haut anwenden. Bexarotene Gel sollte nicht aufgetragen werden schleimig Membranen wie Augen, Nase, Mund, Lippen, Vagina, die Spitze des Penis, Geradeoder Jahr. Vermeiden Sie die Anwendung auf gesunden Hautpartien, da dies zu Reizungen oder Rötungen führen kann.
• Die Hände sollten sofort vor und nach der Verwendung von Bexaroten-Gel mit Wasser und Seife gewaschen werden. Decken Sie den betroffenen Hautbereich mit einer großzügigen Gelschicht ab. Lassen Sie das Gel 5-10 Minuten trocknen, bevor Sie den Bereich mit Kleidung bedecken.
• Der behandelte Bereich sollte nicht abgedeckt, verbunden oder umwickelt werden. Warten Sie nach dem Duschen oder Baden mindestens 20 Minuten, bevor Sie Bexaroten topisch auftragen. Verwenden Sie beim Waschen Ihrer Haut eine milde Seife, um Reizungen zu reduzieren. Vermeiden Sie es, nach dem Auftragen von Bexaroten-Gel mindestens 3 Stunden lang zu duschen, zu baden oder zu schwimmen.

Bexarotene Überwachung

• Bexaroten-Kapseln induzieren signifikant Lipid Anomalien bei den meisten Patienten (hoher Fettgehalt im Blut). Diese müssen während der Langzeittherapie überwacht und behandelt werden. Fastenblutlipidbestimmungen sollten vor Beginn der Behandlung und wöchentlich durchgeführt werden, bis eine Lipidreaktion auf Bexaroten-Kapseln festgestellt ist, die im Allgemeinen innerhalb von zwei bis vier Wochen und dann in Intervallen von acht Wochen auftritt. Schnell Triglyceride Es sollte normal oder normalisiert werden, bevor eine orale Bexaroten-Therapie eingeleitet wird. Sie sollten versuchen zu halten Triglyceride Werte unter 400 mg / dl zur Verringerung des Risikos von Pankreatitis. Es sollte erwogen werden, vor der Bexaroten-Therapie bei Hochrisikopersonen ein lipidsenkendes Medikament einzuleiten.
• Wenn die Nüchtern-Triglyceride während der Behandlung mit Bexaroten zunehmen, sollte ein lipidsenkendes Medikament begonnen und gegebenenfalls die Dosis von Bexaroten-Kapseln reduziert oder ausgesetzt werden. Aufgrund einer möglichen Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln wird die Verwendung von Gemfibrozil mit Bexaroten-Kapseln nicht empfohlen. Stattdessen wird Atorvastatin empfohlen.
• Patienten mit CTCL, die Risikofaktoren für Pankreatitis haben (frühere, unkontrollierte Pankreatitis) Hyperlipidämie, übermäßiger Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes mellitus, Galle Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts und Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie den Triglyceridspiegel erhöhen oder mit Pankreastoxizität assoziiert sind, sollten im Allgemeinen nicht mit Bexaroten-Kapseln behandelt werden.
• Bei CTCL-Patienten, die eine Anfangsdosis von 300 mg / m erhalten²/ Tag orales Bexaroten wurden Erhöhungen bei Leberfunktionstests (LFTs) beobachtet. Base LFTs sollten nach einer, zwei und vier Wochen nach der Behandlung und, falls stabil, mindestens alle acht Wochen danach während der Behandlung erhalten und sorgfältig überwacht werden. Es sollte erwogen werden, die Behandlung auszusetzen oder abzubrechen, wenn die Testergebnisse mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts für SGOT / erreichen.AST, SGPT /ALToder Bilirubin.
• Bexaroten-Kapseln induzieren biochemische oder klinische Beweise Hypothyreose (Unterfunktion der Schilddrüse) bei etwa der Hälfte aller behandelten Patienten. Grundlegende Schilddrüsenfunktionstests sollten durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden.
• Die Bestimmung der Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) mit Differential sollte zu Beginn der Studie und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung erfolgen. Leukopenie (verringerte Leukozyten) bei ungefähr 43% von Patienten, die eine Anfangsdosis von mehr als 300 mg / m erhielten²/ Tag orales Bexaroten.
• Patienten, die mit Bexaroten-Kapseln behandelt werden und Sehstörungen haben, sollten einer angemessenen ophthalmologischen Untersuchung unterzogen werden.

Lichtempfindlichkeit

Retinoide als Klasse wurden mit Lichtempfindlichkeit in Verbindung gebracht. Leicht Phototoxizität Bei Patienten, die direktem Sonnenlicht ausgesetzt sind, während sie orales Bexaroten erhalten, wurde ein Sonnenbrand und eine Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonnenlicht beobachtet. Patienten sollten angewiesen werden, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und künstlichem ultraviolettem Licht (einschließlich Phototherapie und Solarie) während der Behandlung mit Bexaroten so gering wie möglich zu halten.

Nebenwirkungen aufgrund von Bexaroten

Die Sicherheit von Bexaroten-Kapseln wurde in klinischen Studien untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die mit a Vorfall von mindestens 10% bei CTCL-Patienten, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg / m behandelt wurden²/ Tag sind:

• Lipidanomalien (erhöhte Triglyceride, erhöhte LDL und Gesamtwerte Cholesterin und verringertes HDL-Cholesterin)
• Hypothyreose
• Kopfschmerzen
• die Schwäche
• Eruption
• Leukopenie, Anämie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen und Hämoglobin)
• Übelkeit
• Infektion
• peripher Ödem (Schwellung der Knöchel), Bauchschmerzen und trockene Haut.

Zu den Nebenwirkungen von topischem Bexaroten (Inzidenz> 10%) gehören:

• Hautausschlag (72%)
• Pruritus / Juckreiz (36%)
• Schmerz (30%)
• Infektion (18%)
• Kontakt Dermatitis (14%)
• Kopfschmerz (14%).

Unerwünschte Ereignisse mit topischem Bexaroten mit einer Inzidenz von 1 bis 10% umfassen:

• Ödeme / Schwellungen (10%)
• Hyperlipidämie (10%)
• Schwäche (6%)
• Peeling Dermatitis (6%)
• Leukopenie (6%), Lymphadenopathie (6%), Veränderungen der weißen Blutkörperchen (6%)
• Husten (6%), Pharyngitis (6%)
• Schwitzen (6%)

Kontraindikationen zu Bexaroten

• Bexarotene Kapseln sind kontraindiziert bei Patienten mit einem Bekannten Überempfindlichkeit (Allergie) zu Bexaroten oder anderen Bestandteilen des Produkts.
• Okklusiv Verbände sollten nicht mit 1% Bexarotene Gel verwendet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um Arzneimittelwechselwirkungen mit Bexaroten zu bewerten. Basierend auf dem Metabolismus von Bexaroten durch Cytochrom P450 3A4-Enzyme, Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Gemfibrozil, Grapefruitsaft und andere Inhibitoren Es wird erwartet, dass Cytochrom P450 3A4 erhöhte Plasmakonzentrationen von Bexaroten verursacht. Darüber hinaus können Rifampin, Phenytoin, Phenobarbital und andere Induktoren von Cytochrom P450 3A4 die Bexarotenkonzentration im Plasma senken.
• Die gleichzeitige Verabreichung von Bexaroten-Kapseln und Gemfibrozil führt zu einem erheblichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bexaroten, wahrscheinlich zumindest teilweise im Zusammenhang mit Cytochrom P450 3A4. Hemmung von gemfibrozil. Unter ähnlichen Bedingungen werden die Bexarotenkonzentrationen nicht beeinflusst von begleitend Verabreichung mit Atorvastatin.

Verwendung von Bexaroten in bestimmten Populationen

Schwangerschaft: Kategorie X.

• Bexarotene-Kapseln können bei der Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Die Behandlung sollte nicht an eine schwangere Frau oder eine Frau verabreicht werden, die beabsichtigt, schwanger zu werden. Wenn eine Frau während der Einnahme von oralem Bexaroten schwanger wird, sollte die Behandlung sofort abgebrochen und die Frau angemessen beraten werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, bei der Anwendung von Bexaroten-Kapseln nicht schwanger zu werden. Ein negativer Schwangerschaftstest (z. Serum Beta-humanes Choriongonadotropin (Beta-HCG) mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 mlU / l sollte innerhalb einer Woche vor der oralen Therapie erhalten werden, und der Schwangerschaftstest sollte in monatlichen Abständen wiederholt werden, während die Patientin in Behandlung bleibt.
• Männliche Patienten mit Sexualpartnern, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten während des Geschlechtsverkehrs während der Einnahme von Bexaroten-Kapseln und mindestens einen Monat nach der letzten Dosis des Arzneimittels Kondome verwenden. Die Therapie sollte am zweiten oder dritten Tag einer normalen Menstruationsperiode beginnen. Die Patientin sollte nicht länger als einen Monat mit Kapseln versorgt werden, damit die Ergebnisse der Schwangerschaftstests ausgewertet und die Beratung zur Vermeidung von Schwangerschafts- und Geburtsfehlern gestärkt werden kann.

Anwendung bei stillenden Müttern

Es ist nicht bekannt, ob Bexaroten in die Muttermilch übergeht. Weil viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und wegen des Potenzials für Nebenwirkungen Bei Säuglingen muss unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen oder das orale Bexaroten abgebrochen werden soll.

Pädiatrische Anwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht nachgewiesen.

Vitamin A Ergänzungen

Aufgrund der Beziehung von Bexaroten zu Vitamin A sollte den Patienten geraten werden, die Vitamin A-Supplementierung auf ≤ 15.000 IE / Tag zu beschränken, um mögliche Zusatzstoffe zu vermeiden. giftig Auswirkungen.

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei der Verabreichung von Bexaroten-Kapseln an Patienten mit Vorsicht ist Vorsicht geboten InsulinMittel, die die Insulinsekretion verbessern (z. B. Sulfonylharnstoffe), oder Insulinsensibilisatoren (z. B. Thiazolidindion-Klasse). Bexaroten-Kapseln könnten aufgrund ihres Wirkungsmechanismus die Wirkung dieser Wirkstoffe verstärken, was zu Hypoglykämie (niedriger Blutzucker).

Nieren Insuffizienz

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (Nierenerkrankung) wurden keine formalen Studien durchgeführt. Die Ausscheidung von Bexaroten und seinen bekannten Metaboliten im Urin ist ein geringfügiger Ausscheidungsweg für Bexaroten (<1% de la dosis administrada), pero debido a que la insuficiencia renal puede producir cambios significativos en la unión a proteínas y el bexaroteno se une a proteínas> 99%, Pharmakokinetik (Arzneimittelkonzentrationen) können bei Patienten mit Nierenversagen verändert werden.

Überdosierung von Bexaroten

Es gibt keine Berichte über klinische Erfahrungen mit einer Überdosierung. Jede Überdosierung mit Bexaroten-Kapseln sollte mit unterstützender Sorgfalt auf die Anzeichen und Symptome des Patienten behandelt werden.