Einführung
Im März 2018 erhielt Tildrakizumab (Ilumya™; Sun Pharma, Mumbai, Indien) von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Erkrankungen. Nummernschild Psoriasis bei Kandidatenpatienten systemisch Therapie oder Phototherapie. Dies monoklonal Antikörper, das selektiv an die p19-Untereinheit von bindet Interleukin (IL) 23 und hemmt seine Wechselwirkung mit IL-23 Empfänger, wurde lizenziert von Sonnenpharma von Merck and Co. (New Jersey, USA) im Jahr 2014.
Tildrakizumab ist die zweite zugelassene biologische Therapie, die selektiv nur IL-23 blockiert, a Zytokin die bei Plaque-Psoriasis eine Schlüsselrolle spielt.
Tildrakizumab erhielt die FDA-Zulassung aufgrund seiner Sicherheit und Wirksamkeit Daten aus den klinischen Phase-III-Studien zu reSURFACE zum Vergleich von Tildrakizumab mit Placebo und Etanercept. In beiden Studien war Tildrakizumab in Woche 12 mit signifikanten Verbesserungen im Vergleich zu Placebo und Etanercept verbunden, gemessen anhand des Psoriasis Area Sensitivity Index (PASI) und Physician Global Assessment (PGA)-Scores.
Almirall hat Rechte über entwickeln und das Medikament in Europa vermarkten. Almirall reichte das Medikament im März 2017 zur behördlichen Zulassung bei der Europäischen Arzneimittelagentur ein.
Tildrakizumab ist derzeit in Neuseeland nicht erhältlich.
Evidenz aus klinischen Studien zu Tildrakizumab
Die Zulassung von Tildrakizumab basierte auf zwei Phase-III-Studien.
- reSURFACE 1 bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Tildrakizumab im Vergleich zu Placebo.
- reSURFACE 2 bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Tildrakizumab im Vergleich zu Etanercept und Placebo.
reSURFACE 1
- Die reSURFACE 1-Studie war multizentrisch, Doppelblind, zufällig, paralleler Gruppentest.
- reSURFACE 1 umfasste 1772 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, die randomisiert drei Behandlungsgruppen zugeteilt wurden, die in Woche 0 Tildrakizumab 100 mg (n = 309), Tildrakizumab 200 mg (n = 308) oder Placebo (n = 155) erhielten. 4 und 16.
- In Woche 12 wechselten Placebo-Patienten zu 100 mg oder 200 mg Tildrakizumab in Woche 12 und 16.
- Primär Endpunkte waren der Prozentsatz der Patienten in jeder Gruppe, die eine 75%-Verbesserung des PASI-Scores (PASI 75) und einen PGA-Score (Physician's Global Assessment) von 0 oder 1 mit einer Verringerung um >2 Punkte erreichten Base mit 12 wochen.
- Nach 12 Wochen erreichte ein signifikant höherer Prozentsatz der Patienten in beiden Tildrakizumab-Gruppen einen PASI 75 und einen PGA-Score von 0 oder 1 im Vergleich zu Placebo (PASI 75: 100 mg 64%, 200 mg 62%, Placebo 6%; S <0,001; PGA puntuación de 0 o 1: 100 mg 59%, 200 mg 58%, placebo 7%; p <0,001).
reSURFACE 2
- Die reSURFACE 2-Studie umfasste 1.090 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, die nach dem Zufallsprinzip einer der folgenden Behandlungsgruppen zugeteilt wurden: Placebo, Tildrakizumab 100 mg oder Tildrakizumab 200 mg in den Wochen 0, 4 und 16 oder Etanercept 50 mg zweimal täglich Woche für 12 Wochen, gefolgt von einmal pro Woche bis Woche 28.
- Co-primäre Endpunkte waren ähnlich wie bei reSURFACE 1.
- In Woche 12 wurde PASI 75 von einem signifikant höheren Prozentsatz der Patienten in den Tildrakizumab-Gruppen im Vergleich zu den Placebo- und Etanercept-Gruppen erreicht (100 mg 61%, 200 mg 66%, Etanercept 48%, Placebo 6%; p <0,0001 para las comparaciones de ambos grupos de tildrakizumab versus placebo; p <0,0001 para 200 mg versus etanercept yp = 0,0010 para 100 mg versus etanercept).
- Dies war auch der Fall für den Anteil der Patienten, die in Woche 12 einen PGA-Score von 0 oder 1 erreichten (Tildrakizumab 100 mg 55%, Tildrakizumab 200 mg 59%, Placebo 4%; p <0,001) y en la semana 28 (tildrakizumab 100 mg 66%, tildrakizumab 200 mg 71%, etanercept 48%; p <0,001).
- Der Prozentsatz der Patienten mit mindestens einem unerwünschtes Ereignis in jeder Behandlungsgruppe war in Woche 12 wie folgt: Tildrakizumab 100 mg 44,31 TP1T, Tildrakizumab 200 mg 49,41 TP1T, Placebo 55,11 TP1T, Etanercept 54,01 TP1T. Ein Todesfall ereignete sich bei einem Patienten mit Alkoholiker Kardiomyopathie und hepatisch Steatose in der Gruppe mit Tildrakizumab 100 mg und die Todesursache war unbestimmt.
Nebenwirkungen - Erfahrung mit klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Nebenwirkung Die in klinischen Studien mit einem Medikament beobachteten Raten können nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien mit einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Daten aus randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden kombiniert, um die Sicherheit von Tildrakizumab zu bewerten. Die folgende Tabelle fasst die Nebenwirkungen zusammen, die in der Tildrakizumab-100-mg-Gruppe im Vergleich zu Placebo mit einer Rate von mindestens 1% und mit einer höheren Rate auftraten.
Schreibtisch. Nebenwirkungen bei ≥ 1%-Patienten, die mit Tildrakizumab behandelt wurden
| Unerwünschte Reaktion | Tildrakizumab 100 mg (n = 705) | Placebo |
|---|---|---|
| obere Atemwege Infektionen | 98 (14%) | 41 (12%) |
| Reaktionen an der Injektionsstelle | 24 (3%) | 7 (2%) |
| Durchfall | 13 (2%) | 5 (1%) |
Atemwegsinfektionen, die als Nebenwirkung bei mit Tildrakizumab behandelten Patienten beobachtet wurden, umfassen:
- Nasopharyngitis
- Obere Atemwege Infektion
- Virale Infektion der oberen Atemwege
- Pharyngitis.
Reaktionen an der Injektionsstelle, die als Nebenwirkung bei mit Tildrakizumab behandelten Patienten beobachtet wurden, umfassen:
- Urtikaria
- Pruritus
- Erythem
- Entzündung
- Ödem
- Schwellung
- Prellungen
- Hämatom
- Blutung.
Nebenwirkungen, die in aufgetreten sind <1% del grupo de tildrakizumab y en una tasa mayor que en el grupo de placebo incluyen:
- Schwindel
- Schmerzen in den Extremitäten.
Fälle von Angioödem und akut Urtikaria trat bei Patienten auf, die in klinischen Studien mit Tildrakizumab behandelt wurden. wenn es ernst ist Überempfindlichkeit Reaktion auftritt, sollte das Medikament sofort abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Die Raten schwerer Infektionen bei Patienten in der Tildrakizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe betrugen ≤ 0,31 TP1T. Die Behandlung mit Tildrakizumab sollte bei Patienten mit einer klinisch bedeutsamen aktiven Infektion nicht begonnen werden, bis die Infektion abgeklungen ist oder angemessen behandelt wurde.
Tildrakizumab: das Zukunftspotenzial
Phase-III-Studien mit Tildrakizumab haben viel versprechende Ergebnisse hinsichtlich der kurzfristigen Wirksamkeit und Sicherheit von Tildrakizumab gezeigt. Allerdings sind größere und längerfristige Studien und Beweise aus der täglichen Praxis erforderlich, um diese Annahmen zu bestätigen. Vergleichende randomisierte kontrollierte Studien mit aktuellen Behandlungen wie Ustekinumab und Guselkumab sind erforderlich, um die relative Wirksamkeit von Tildrakizumab zu verstehen. Der Hauptvorteil von Tildrakizumab besteht darin, dass es in einer 12-wöchigen Erhaltungstherapie verabreicht wird (ähnlich wie Ustekinumab), was wahrscheinlich die Therapietreue fördert.
Als Verständnis von Immunopathogenese Mit zunehmender Psoriasis hat sich der Schwerpunkt auf spezifischere Ziele für Psoriasis-Medikamente verlagert. Die IL-23/IL-17-Achse gilt derzeit als entscheidend in der Pathogenese von Psoriasis.
Wirkstoffe, die auf die p40-Untereinheit abzielen, die IL-12 und IL-23 gemeinsam ist (wie Ustekinumab), haben eine robuste klinische Aktivität gezeigt. Die Selektivität für IL-23p19 könnte jedoch Wirksamkeits- und Sicherheitsvorteile gegenüber einer Anti-p40-Blockade bieten. Das Wirken stromaufwärts des IL-23/IL-17-Zytokinwegs wird wahrscheinlich die Expression mehrerer Proteine reduzieren.entzündlich Zytokine Schauspielkunst Keratinozyten, einschließlich IL-17F, IL-21 und IL-22, zusätzlich zu IL-17A.
Auf der Grundlage dieses Wissens hat sich das selektive Targeting der IL-23p19-Untereinheit als attraktiv herausgestellt therapeutisch Option und führte zu Entwicklung einer neuen Kategorie biologischer Wirkstoffe (z. B. Guselkumab und Tildrakizumab) zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis. Bisherige Sicherheitsdaten deuten darauf hin, dass diesen Arzneimitteln möglicherweise einige der Nebenwirkungen einer IL-17A-Blockade fehlen, die durch Secukinumab und Brodalumab nachgewiesen wurden (z. mukokutan Hefeinfektionen oder Auslösen oder Verschlimmerung einer entzündlichen Darmerkrankung).
Biologika, die auf diese Zytokine und ihre Rezeptoren abzielen, haben sich in klinischen Studien als wirksam und sicher erwiesen und eine größere Wirksamkeit als bereits vorhandene Biologika gezeigt, wie der große Anteil der Patienten zeigt, die nicht nur PASI 75, sondern auch 90% und 100% Verbesserung erreichten . im PASI-Score (PASI 90 und PASI 100).
