Introducción
En marzo de 2018, tildrakizumab (Ilumya ™; Sun Pharma, Mumbai, India) recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento de enfermedades moderadas a graves. placa psoriasis en pacientes candidatos a sistémico terapia o fototerapia. Esta monoclonal anticuerpo, que se une selectivamente a la subunidad p19 de interleucina (IL) 23 e inhibe su interacción con la IL-23 receptor, fue licenciado por Sun Pharma de Merck and Co. (Nueva Jersey, EE. UU.) en 2014.
Tildrakizumab es la segunda terapia biológica aprobada que bloquea selectivamente solo IL-23, un citocina que juega un papel clave en la psoriasis en placas.
Tildrakizumab recibió la aprobación de la FDA según su seguridad y eficacia datos de los ensayos clínicos de fase III reSURFACE que compararon tildrakizumab con placebo y etanercept. En ambos estudios, tildrakizumab se relacionó con mejoras significativas frente a placebo y etanercept en la semana 12, según lo medido por el índice de sensibilidad del área de psoriasis (PASI) y puntuaciones de la Evaluación Global del Médico (PGA).
Almirall tiene derechos sobre desarrollar y comercializar la droga en Europa. Almirall presentó el medicamento para su aprobación regulatoria ante la Agencia Europea de Medicamentos en marzo de 2017.
Tildrakizumab actualmente no está disponible en Nueva Zelanda.
Evidencia de ensayos clínicos para tildrakizumab
La aprobación de tildrakizumab se basó en dos ensayos de fase III.
- reSURFACE 1 evaluó la eficacia y seguridad de tildrakizumab en comparación con placebo.
- reSURFACE 2 evaluó la eficacia y seguridad de tildrakizumab en comparación con etanercept y placebo.
reSuperFICIE 1
- El estudio reSURFACE 1 fue multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, ensayo de grupos paralelos.
- El reSURFACE 1 incluyó a 1772 pacientes con psoriasis de moderada a grave que fueron asignados al azar a tres grupos de tratamiento para recibir tildrakizumab 100 mg (n = 309), tildrakizumab 200 mg (n = 308) o placebo (n = 155) en las semanas 0. , 4 y 16.
- En la semana 12, los pacientes con placebo se cruzaron para recibir 100 mg o 200 mg de tildrakizumab en las semanas 12 y 16.
- Primario Los criterios de valoración fueron el porcentaje de pacientes en cada grupo que lograron una mejora del 75% en la puntuación PASI (PASI 75) y una puntuación PGA (Evaluación global de médicos) de 0 o 1 con una reducción> 2 puntos de base a las 12 semanas.
- A las 12 semanas, un porcentaje significativamente mayor de pacientes en ambos grupos de tildrakizumab alcanzó PASI 75 y una puntuación de PGA de 0 o 1 en comparación con placebo (PASI 75: 100 mg 64%, 200 mg 62%, placebo 6%; p <0,001; PGA puntuación de 0 o 1: 100 mg 59%, 200 mg 58%, placebo 7%; p <0,001).
reSuperFICIE 2
- El estudio reSURFACE 2 incluyó a 1.090 pacientes con psoriasis de moderada a grave que se asignaron al azar a uno de los siguientes grupos de tratamiento: placebo, tildrakizumab 100 mg o tildrakizumab 200 mg, en las semanas 0, 4 y 16, o etanercept 50 mg dos veces una semana durante 12 semanas seguido de una vez a la semana hasta la semana 28.
- Los puntos finales coprimarios fueron similares a reSURFACE 1.
- En la semana 12, PASI 75 fue alcanzado por un porcentaje significativamente mayor de pacientes en los grupos de tildrakizumab en comparación con los grupos de placebo y etanercept (100 mg 61%, 200 mg 66%, etanercept 48%, placebo 6%; p <0,0001 para las comparaciones de ambos grupos de tildrakizumab versus placebo; p <0,0001 para 200 mg versus etanercept yp = 0,0010 para 100 mg versus etanercept).
- Este fue también el caso de la proporción de pacientes que alcanzaron una puntuación de PGA de 0 o 1 en la semana 12 (tildrakizumab 100 mg 55%, tildrakizumab 200 mg 59%, placebo 4%; p <0,001) y en la semana 28 (tildrakizumab 100 mg 66%, tildrakizumab 200 mg 71%, etanercept 48%; p <0,001).
- El porcentaje de pacientes con al menos una acontecimiento adverso en cada grupo de tratamiento en la semana 12 fue el siguiente: tildrakizumab 100 mg 44,3%, tildrakizumab 200 mg 49,4%, placebo 55,1%, etanercept 54,0%. Se produjo una muerte en un paciente con alcohólico cardiomiopatía y hepático esteatosis en el grupo de tildrakizumab 100 mg y la causa de la muerte fue indeterminada.
Reacciones adversas - la experiencia del ensayo clínico
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, reacción adversa Las tasas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos de los ensayos de fase III aleatorizados y controlados con placebo se combinaron para evaluar la seguridad de tildrakizumab. La siguiente tabla resume las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa de al menos 1% y a una tasa más alta en el grupo de tildrakizumab 100 mg en comparación con el placebo.
Mesa. Reacciones adversas en ≥ 1% de los sujetos tratados con tildrakizumab
| Reacción adversa | Tildrakizumab 100 mg (n = 705) | Placebo |
|---|---|---|
| Respiratorio superior infecciones | 98 (14%) | 41 (12%) |
| Reacciones en el lugar de la inyección | 24 (3%) | 7 (2%) |
| Diarrea | 13 (2%) | 5 (1%) |
Las infecciones respiratorias observadas como reacción adversa en pacientes tratados con tildrakizumab incluyen:
- Nasofaringitis
- Tracto respiratorio superior infección
- Infección viral del tracto respiratorio superior
- Faringitis.
Las reacciones en el lugar de la inyección observadas como reacción adversa en pacientes tratados con tildrakizumab incluyen:
- Urticaria
- Prurito
- Eritema
- Inflamación
- Edema
- Hinchazón
- Moretones
- Hematoma
- Hemorragia.
Las reacciones adversas que ocurrieron en <1% del grupo de tildrakizumab y en una tasa mayor que en el grupo de placebo incluyen:
- Mareo
- Dolor en las extremidades.
Los casos de angioedema y agudo Se han producido urticaria en sujetos tratados con tildrakizumab en ensayos clínicos. Si un serio hipersensibilidad ocurre una reacción, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia adecuada.
Las tasas de infecciones graves para los pacientes del grupo de tildrakizumab y el grupo de placebo fueron ≤ 0,3%. El tratamiento con tildrakizumab no debe iniciarse en pacientes con alguna infección activa clínicamente importante hasta que la infección se resuelva o se trate adecuadamente.
Tildrakizumab: el potencial futuro
Los estudios de fase III con tildrakizumab han demostrado ser muy prometedores con respecto a la eficacia y seguridad a corto plazo de tildrakizumab. Sin embargo, se necesitan estudios más amplios y a largo plazo y evidencia de la práctica diaria para confirmar estos supuestos. Se necesitan ensayos controlados aleatorios comparativos con los tratamientos actuales, como ustekinumab y guselkumab, para comprender la eficacia relativa del tildrakizumab. La principal ventaja de tildrakizumab es que se dosifica en un régimen de mantenimiento de 12 semanas (similar a ustekinumab), y esto probablemente fomente la adherencia al tratamiento.
Como la comprensión de la inmunopatogenia de la psoriasis crece, el énfasis se ha vuelto hacia objetivos más específicos para los medicamentos para la psoriasis. El eje IL-23 / IL-17 se considera actualmente crucial en el Patogénesis de la psoriasis.
Los agentes que se dirigen a la subunidad p40 común a IL-12 e IL-23 (como ustekinumab) han mostrado una sólida actividad clínica. Sin embargo, la selectividad por IL-23p19 podría ofrecer ventajas en eficacia y seguridad con respecto al bloqueo anti-p40. Actuar corriente arriba en la vía de las citocinas IL-23 / IL-17 probablemente reducirá la expresión de múltiples pro-inflamatorio citocinas actuando queratinocitos, incluyendo IL-17F, IL-21 e IL-22, además de IL-17A.
Sobre la base de ese conocimiento, la orientación selectiva de la subunidad IL-23p19 ha surgido como un atractivo terapéutico opción y llevó a la desarrollo de una nueva categoría de agentes biológicos (p. ej., guselkumab y tildrakizumab) para el tratamiento de la psoriasis de moderada a grave. Los datos de seguridad hasta ahora sugieren que estos fármacos podrían carecer de algunos de los efectos adversos del bloqueo de IL-17A demostrados por secukinumab y brodalumab (p. Ej., mucocutáneo infecciones por cándida o el desencadenamiento o empeoramiento de una enfermedad inflamatoria intestinal).
Los fármacos biológicos dirigidos a estas citocinas y sus receptores han demostrado ser eficaces y seguros en ensayos clínicos y han ofrecido una mayor eficacia que los biológicos preexistentes, como lo demuestra la gran proporción de pacientes que logran no solo PASI 75, sino también 90% y 100% de mejora. en la puntuación PASI (PASI 90 y PASI 100).
