Bexaroteno

¿Qué es el bexaroteno?

El bexaroteno es un medicamento que se utiliza principalmente para tratar cutáneo Célula T linfoma (CTCL). No está disponible en Nueva Zelanda.

Indicaciones de tratamiento con bexaroteno.

El bexaroteno (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, EE. UU.) Es miembro de una subclase de retinoides llamados rexinoides que activan selectivamente retinoide Receptores X (RXR), que tienen una actividad biológica distinta de ácido retinoico receptores (RAR). Cápsulas de bexaroteno y bexaroteno gel se utilizan para el tratamiento de:

• Linfoma cutáneo de células T en estadio temprano (CTCL) en pacientes con refractario o persistente enfermedad después de otras terapias o que no hayan tolerado otras terapias (gel).
• CTCL en estadio avanzado refractario a al menos una terapia oral.
• Kaposi sarcoma

Mecanismo de acción del bexaroteno

El bexaroteno se une y activa los RXR que funcionan como activados por ligandos transcripción factores que controlar gene expresión. Esto conduce a la modulación del crecimiento celular, apoptosisy diferenciación. El bexaroteno inhibe el crecimiento in vitro de algunos tumor líneas de células hematopoyéticas (sangre) y escamoso origen celular (piel). También induce tumor regresión in vivo en algunos modelos animales. Se desconoce el mecanismo de acción exacto del bexaroteno en el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL).

Farmacología del bexaroteno

• Vida media: 7 h
• Pico plasma tiempo: 2 hr
• Proteína-librado:> 99%
• Metabolismo: por CYP3A4 enzimas
• Metabolitos: 6- y 7- hidroxi-bexaroteno, 6- y 7- oxo- bexaroteno
• Excreción: bilis

Posología y administración de bexaroteno

Cápsulas de bexaroteno

Cada cápsula de gelatina blanda para administración oral contiene 75 mg de bexaroteno. La dosis inicial recomendada es de 300 mg / m²/día.

• Las cápsulas de bexaroteno deben tomarse como dosis única diaria por vía oral con una comida porque la seguridad y eficacia los datos se basan en la administración con alimentos.
• Directrices de modificación de dosis: 300 mg / m²/ día el nivel de dosis de las cápsulas de bexaroteno se puede ajustar a 200 mg / m2²/ día luego 100 mg / m²/ día, o suspendido temporalmente, si así lo requiere toxicidad.
• Si no hay respuesta tumoral después de 8 semanas de tratamiento y si la dosis inicial de 300 mg / m²/ día es bien tolerado, la dosis puede aumentarse a 400 mg / m²/ día con un seguimiento cuidadoso.
• Duración de la terapia: en ensayos clínicos en CTCL, se han administrado cápsulas de bexaroteno hasta por 97 semanas.
• El tratamiento debe continuarse mientras el paciente obtenga beneficios.

Gel de bexaroteno 1%

• Actual: El gel de bexaroteno generalmente se aplica en las áreas afectadas una vez cada dos días durante la primera semana, luego se aumenta a intervalos semanales a una vez al día, luego dos veces al día, luego 3 veces al día y finalmente 4 veces al día.
• Usar solo en la piel. El gel de bexaroteno no debe aplicarse sobre mucoso membranas como ojos, nariz, boca, labios, vagina, la punta del pene, rectoo ano. Evite aplicar en áreas sanas de la piel porque puede ocurrir irritación o enrojecimiento.
• Las manos deben lavarse inmediatamente con agua y jabón antes y después de usar el gel de bexaroteno. Cubre el área de la piel afectada con una generosa capa de gel. Deje que el gel se seque durante 5 a 10 minutos antes de cubrir el área con ropa.
• El área tratada no debe cubrirse, vendarse ni envolverse. Espere al menos 20 minutos después de ducharse o bañarse antes de aplicar bexaroteno tópico. Use un jabón suave al lavarse la piel para reducir la irritación. Evite ducharse, bañarse o nadar durante al menos 3 horas después de aplicar el gel de bexaroteno.

Monitoreo de bexaroteno

• Las cápsulas de bexaroteno inducen importantes lípido anormalidades en la mayoría de los pacientes (niveles elevados de grasas en sangre). Estos deben controlarse y tratarse durante la terapia a largo plazo. Se deben realizar determinaciones de lípidos en sangre en ayunas antes de iniciar el tratamiento y semanalmente hasta que se establezca la respuesta de lípidos a las cápsulas de bexaroteno, lo que generalmente ocurre dentro de dos a cuatro semanas, y luego a intervalos de ocho semanas. Rápido triglicéridos debe ser normal o normalizarse con la intervención adecuada antes de iniciar la terapia con bexaroteno oral. Se debe intentar mantener triglicéridos niveles por debajo de 400 mg / dL para reducir el riesgo de pancreatitis. Se debe considerar la posibilidad de iniciar un medicamento para reducir los lípidos antes de la terapia con bexaroteno en personas de alto riesgo.
• Si los triglicéridos en ayunas aumentan durante el tratamiento con bexaroteno, se debe iniciar un medicamento para reducir los lípidos y, si es necesario, reducir o suspender la dosis de las cápsulas de bexaroteno. Debido a una posible interacción fármaco-fármaco, no se recomienda el uso de gemfibrozil con cápsulas de bexaroteno. En cambio, se recomienda atorvastatina.
• Pacientes con CTCL que tienen factores de riesgo de pancreatitis (pancreatitis previa, no controlada hiperlipidemia, consumo excesivo de alcohol, diabetes mellitus no controlada, biliar enfermedad del tracto gastrointestinal y medicamentos que se sabe que aumentan los niveles de triglicéridos o que se asocian con toxicidad pancreática) generalmente no deben tratarse con cápsulas de bexaroteno.
• En pacientes con CTCL que reciben una dosis inicial de 300 mg / m²/ día de bexaroteno oral, se han observado elevaciones en las pruebas de función hepática (LFT). Base Deben obtenerse los LFT y deben monitorearse cuidadosamente después de una, dos y cuatro semanas de inicio del tratamiento y, si es estable, al menos cada ocho semanas a partir de entonces durante el tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de suspender o interrumpir el tratamiento si los resultados de la prueba alcanzan más de tres veces el límite superior de los valores normales para SGOT /AST, SGPT /ALTo bilirrubina.
• Las cápsulas de bexaroteno inducen evidencia bioquímica o clínica hipotiroidismo (tiroides hipoactiva) en aproximadamente la mitad de todos los pacientes tratados. Deben obtenerse pruebas de función tiroidea basales y monitorizarse a los pacientes durante el tratamiento.
• La determinación del recuento de glóbulos blancos (WBC) con diferencial debe obtenerse al inicio del estudio y periódicamente durante el tratamiento. leucopenia (leucocitos disminuidos) en aproximadamente el 43% de los pacientes que recibieron una dosis inicial superior a 300 mg / m²/ día de bexaroteno oral.
• Los pacientes tratados con cápsulas de bexaroteno que experimenten dificultades visuales deben someterse a una evaluación oftalmológica adecuada.

Fotosensibilidad

Los retinoides como clase se han asociado con fotosensibilidad. Leve fototoxicidad que se manifiesta como quemaduras solares y se ha observado sensibilidad cutánea a la luz solar en pacientes que están expuestos a la luz solar directa mientras reciben bexaroteno oral. Se debe advertir a los pacientes que minimicen la exposición a la luz solar y a la luz ultravioleta artificial (incluida la fototerapia y la solaria) mientras reciben tratamiento con bexaroteno.

Eventos adversos debido al bexaroteno

La seguridad de las cápsulas de bexaroteno se ha evaluado en estudios clínicos. Los eventos adversos más comunes notificados con un incidencia de al menos el 10% en pacientes con CTCL tratados con una dosis inicial de 300 mg / m²/ día son:

• anomalías lipídicas (triglicéridos elevados, niveles elevados de LDL y totales colesterol y disminución del colesterol HDL)
• hipotiroidismo
• un dolor de cabeza
• debilidad
• erupción
• leucopenia, anemia (recuento bajo de glóbulos blancos y hemoglobina)
• náusea
• infección
• periférico edema (hinchazón de los tobillos), dolor abdominal y piel seca.

Los efectos adversos informados con bexaroteno tópico (incidencia> 10%) incluyen:

• Erupción (72%)
• Prurito / picazón (36%)
• Dolor (30%)
• Infección (18%)
• Contacto dermatitis (14%)
• Dolor de cabeza (14%).

Los eventos adversos con bexaroteno tópico con una incidencia del 1 al 10% incluyen:

• Edema / hinchazón (10%)
• Hiperlipemia (10%)
• Debilidad (6%)
• Exfoliativo dermatitis (6%)
• Leucopenia (6%), linfadenopatía (6%), cambios en los glóbulos blancos (6%)
• Tos (6%), faringitis (6%)
• Sudoración (6%)

Contraindicaciones al bexaroteno

• Las cápsulas de bexaroteno son contraindicado en pacientes con un conocido hipersensibilidad (alergia) al bexaroteno u otros componentes del producto.
• Oclusivo los apósitos no deben usarse con gel de bexaroteno al 1%.

Interacciones con la drogas

• No se han realizado estudios formales para evaluar las interacciones medicamentosas con el bexaroteno. Sobre la base del metabolismo del bexaroteno por las enzimas del citocromo P450 3A4, ketoconazol, itraconazol, eritromicina, gemfibrozil, jugo de toronja y otros inhibidores del citocromo P450 3A4 se espera que produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de bexaroteno. Además, la rifampicina, la fenitoína, el fenobarbital y otros inductores del citocromo P450 3A4 pueden reducir las concentraciones plasmáticas de bexaroteno.
• La administración de cápsulas de bexaroteno y gemfibrozilo al mismo tiempo da como resultado aumentos sustanciales en las concentraciones plasmáticas de bexaroteno, probablemente al menos parcialmente relacionado con el citocromo P450 3A4. inhibición por gemfibrozil. En condiciones similares, las concentraciones de bexaroteno no se ven afectadas por concomitante administración con atorvastatina.

Uso de bexaroteno en poblaciones específicas

Embarazo: Categoría X

• Las cápsulas de bexaroteno pueden causar daño fetal cuando se administran a una mujer embarazada y el tratamiento no debe administrarse a una mujer embarazada o una mujer que tenga la intención de quedar embarazada. Si una mujer queda embarazada mientras toma bexaroteno oral, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y la mujer debe recibir el asesoramiento adecuado. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas cuando se utilicen cápsulas de bexaroteno. Una prueba de embarazo negativa (p. Ej., suero Debe obtenerse beta-gonadotropina coriónica humana, beta-HCG) con una sensibilidad de al menos 50 mlU / L dentro de una semana antes de la terapia oral, y la prueba de embarazo debe repetirse a intervalos mensuales mientras la paciente permanece en tratamiento.
• Los pacientes varones con parejas sexuales que estén embarazadas, posiblemente embarazadas o que puedan quedar embarazadas deben usar condones durante las relaciones sexuales mientras toman cápsulas de bexaroteno y durante al menos un mes después de la última dosis del medicamento. La terapia debe iniciarse el segundo o tercer día de un período menstrual normal. No se debe administrar a la paciente un suministro de cápsulas para más de un mes para que se puedan evaluar los resultados de las pruebas de embarazo y se pueda reforzar el asesoramiento sobre cómo evitar el embarazo y los defectos de nacimiento.

Uso en madres lactantes

No se sabe si el bexaroteno se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido al potencial de Reacciones adversas en lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el bexaroteno oral, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños.

Suplementos de vitamina A

Debido a la relación del bexaroteno con la vitamina A, se debe advertir a los pacientes que limiten los suplementos de vitamina A a ≤15.000 UI / día para evitar posibles aditivos. tóxico efectos.

Pacientes con diabetes mellitus

Se debe tener precaución al administrar cápsulas de bexaroteno a pacientes que usan insulina, agentes que mejoran la secreción de insulina (p. ej., sulfonilureas) o sensibilizadores de insulina (p. ej., clase de tiazolidindiona). Basado en su mecanismo de acción, las cápsulas de bexaroteno podrían mejorar la acción de estos agentes, dando como resultado hipoglucemia (baja azúcar en la sangre).

Renal insuficiencia

No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia renal (enfermedad renal). La eliminación urinaria del bexaroteno y sus metabolitos conocidos es una vía excretora menor del bexaroteno (<1% de la dosis administrada), pero debido a que la insuficiencia renal puede producir cambios significativos en la unión a proteínas y el bexaroteno se une a proteínas> 99%, farmacocinética (concentraciones de fármaco) pueden alterarse en pacientes con insuficiencia renal.

Sobredosis de bexaroteno

No hay informes de experiencia clínica con una sobredosis. Cualquier sobredosis con cápsulas de bexaroteno debe tratarse con cuidados de apoyo para los signos y síntomas que presenta el paciente.