Bexarotene

Cos'è il bexarotene?

Il bexarotene è un medicinale utilizzato principalmente per il trattamento cutaneo Cellula T. linfoma (CTCL). Non disponibile in Nuova Zelanda.

Indicazioni per il trattamento con bexarotene.

Bexarotene (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, USA) è un membro di una sottoclasse di retinoidi chiamati rexinoidi che si attivano selettivamente retinoide Recettori X (RXR), che hanno un'attività biologica diversa da Acido retinoico ricevitori (RAR). Capsule di bexarotene e bexarotene gel sono utilizzati per il trattamento di:

• Linfoma cutaneo a cellule T in stadio iniziale (CTCL) in pazienti con refrattario o persistente malattia dopo altre terapie o che non hanno tollerato altre terapie (gel).
• CTCL in stadio avanzato refrattario ad almeno una terapia orale.
• Kaposi sarcoma

Meccanismo d'azione del bexarotene

Il bexarotene si lega e attiva gli RXR che funzionano come attivati dai ligandi trascrizione fattori che controllo gene espressione. Questo porta alla modulazione della crescita cellulare, apoptosie differenziazione. Il bexarotene inibisce la crescita in vitro di alcuni tumore linee di cellule ematopoietiche (sangue) e squamoso origine cellulare (pelle). Induce anche il tumore regressione in vivo in alcuni modelli animali. L'esatto meccanismo d'azione del bexarotene nel trattamento del linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) è sconosciuto.

Farmacologia del bexarotene

• Emivita: 7 h
• Picco plasma tempo: 2 h
• Proteina-Rilasciato:> 99%
• Metabolismo: di CYP3A4 enzimi
• Metaboliti: 6- e 7- idrossi-bexarotene, 6- e 7-osso-bexarotene
• Escrezione: bile

Dosaggio e somministrazione di bexarotene

Capsule di bexarotene

Ogni capsula di gelatina molle per somministrazione orale contiene 75 mg di bexarotene. La dose iniziale raccomandata è di 300 mg / m2²/giorno.

• Le capsule di Bexarotene devono essere assunte come dose singola giornaliera per via orale con un pasto perché la sicurezza e efficacia i dati si basano sulla somministrazione con il cibo.
• Linee guida per la modifica della dose: 300 mg / m²/ giorno il livello di dose delle capsule di bexarotene può essere regolato a 200 mg / m2²/ giorno quindi 100 mg / m²/ giorno, o temporaneamente sospeso, se necessario tossicità.
• Se non c'è risposta del tumore dopo 8 settimane di trattamento e se la dose iniziale di 300 mg / m²/ giorno è ben tollerato, la dose può essere aumentata a 400 mg / m²/ giorno con attento monitoraggio.
• Durata della terapia: negli studi clinici su CTCL, le capsule di bexarotene sono state somministrate per un massimo di 97 settimane.
• Il trattamento deve essere continuato fino a quando il paziente ne trae beneficio.

Bexarotene Gel 1%

• attuale: Bexarotene gel viene solitamente applicato sulle aree interessate una volta ogni due giorni per la prima settimana, quindi aumentato a intervalli settimanali fino a una volta al giorno, poi due volte al giorno, poi 3 volte al giorno e infine 4 volte al giorno. giorno.
• Utilizzare solo sulla pelle. Il gel Bexarotene non deve essere applicato sopra mucoso membrane come occhi, naso, bocca, labbra, vagina, la punta del pene, drittoo anno. Evitare l'applicazione su zone sane della pelle perché potrebbero verificarsi irritazioni o arrossamenti.
• Le mani devono essere lavate immediatamente con acqua e sapone prima e dopo l'uso di bexarotene gel. Coprire l'area della pelle interessata con uno strato abbondante di gel. Lasciare asciugare il gel per 5-10 minuti prima di coprire l'area con indumenti.
• L'area trattata non deve essere coperta, fasciata o fasciata. Attendere almeno 20 minuti dopo la doccia o il bagno prima di applicare il bexarotene topico. Usa un sapone delicato quando lavi la pelle per ridurre l'irritazione. Evita di fare la doccia, il bagno o il nuoto per almeno 3 ore dopo aver applicato il gel bexarotene.

Monitoraggio del bexarotene

• Le capsule di bexarotene inducono in modo significativo lipidi anomalie nella maggior parte dei pazienti (livelli elevati di grassi nel sangue). Questi devono essere monitorati e trattati durante la terapia a lungo termine. Le determinazioni dei lipidi nel sangue a digiuno devono essere eseguite prima dell'inizio del trattamento e settimanalmente fino a quando non viene stabilita la risposta lipidica alle capsule di bexarotene, che generalmente si verifica entro due-quattro settimane e poi a intervalli di otto settimane. Presto trigliceridi dovrebbe essere normale o normalizzato con un intervento appropriato prima di iniziare la terapia con bexarotene orale. Dovresti provare a mantenere trigliceridi livelli inferiori a 400 mg / dL per ridurre il rischio di pancreatite. Nei soggetti ad alto rischio è necessario prendere in considerazione l'inizio di un farmaco ipolipemizzante prima della terapia con bexarotene.
• Se i trigliceridi a digiuno aumentano durante il trattamento con bexarotene, deve essere iniziato un farmaco ipolipemizzante e, se necessario, la dose di capsule di bexarotene deve essere ridotta o sospesa. A causa di una possibile interazione farmaco-farmaco, l'uso di gemfibrozil con capsule di bexarotene non è raccomandato. Si raccomanda invece atorvastatina.
• Pazienti con CTCL che presentano fattori di rischio per pancreatite (precedente pancreatite non controllata iperlipidemia, consumo eccessivo di alcol, diabete mellito incontrollato, bile malattie del tratto gastrointestinale e farmaci noti per aumentare i livelli di trigliceridi o per essere associati a tossicità pancreatica) in genere non devono essere trattati con capsule di bexarotene.
• Nei pazienti con CTCL che ricevono una dose iniziale di 300 mg / m²/ giorno di bexarotene orale, sono stati osservati aumenti dei test di funzionalità epatica (LFT). Base Le LFT devono essere ottenute e attentamente monitorate dopo una, due e quattro settimane dall'inizio del trattamento e, se stabili, almeno ogni otto settimane in seguito durante il trattamento. Si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento se i risultati del test raggiungono più di tre volte il limite superiore della norma per SGOT /AST, SGPT /ALTo bilirubina.
• Le capsule di bexarotene inducono evidenza biochimica o clinica ipotiroidismo (tiroide ipoattiva) in circa la metà di tutti i pazienti trattati. Durante il trattamento devono essere ottenuti test di funzionalità tiroidea al basale e monitorati i pazienti.
• La determinazione della conta dei globuli bianchi (WBC) con differenziale deve essere ottenuta all'inizio dello studio e periodicamente durante il trattamento. leucopenia (diminuzione dei leucociti) in circa 43% di pazienti che hanno ricevuto una dose iniziale superiore a 300 mg / m2²/ giorno di bexarotene orale.
• I pazienti trattati con capsule di bexarotene che presentano difficoltà visive devono essere sottoposti a un'appropriata valutazione oftalmologica.

Fotosensibilità

I retinoidi come classe sono stati associati alla fotosensibilità. Blando fototossicità che si manifestano come scottature e sensibilità della pelle alla luce solare sono state osservate in pazienti esposti alla luce solare diretta durante il trattamento con bexarotene orale. I pazienti devono essere avvisati di ridurre al minimo l'esposizione alla luce solare e alla luce ultravioletta artificiale (inclusi fototerapia e solaria) durante il trattamento con bexarotene.

Eventi avversi a causa del bexarotene

La sicurezza delle capsule di bexarotene è stata valutata in studi clinici. Gli eventi avversi più comuni riportati con a incidenza di almeno 10% in pazienti con CTCL trattati con una dose iniziale di 300 mg / m2²/ giorno sono:

• anomalie lipidiche (trigliceridi elevati, LDL elevati e livelli totali colesterolo e diminuzione del colesterolo HDL)
• ipotiroidismo
• Mal di testa
• debolezza
• eruzione
• leucopenia, anemia (basso numero di globuli bianchi e emoglobina)
• nausea
• infezione
• periferica edema (gonfiore delle caviglie), dolore addominale e pelle secca.

Gli effetti avversi riportati con il bexarotene topico (incidenza> 10%) includono:

• Eruzione cutanea (72%)
• Prurito / prurito (36%)
• Dolore (30%)
• Infezione (18%)
• Contatto dermatite (14%)
• Mal di testa (14%).

Gli eventi avversi con bexarotene topico con un'incidenza da 1 a 10% includono:

• Edema / gonfiore (10%)
• Iperlipidemia (10%)
• Debolezza (6%)
• Esfoliativo dermatite (6%)
• Leucopenia (6%), linfoadenopatia (6%), alterazioni dei globuli bianchi (6%)
• Tosse (6%), faringite (6%)
• Sudorazione (6%)

Controindicazioni al bexarotene

• Le capsule di bexarotene sono controindicato in pazienti con un conoscente ipersensibilità (allergia) al bexarotene o ad altri componenti del prodotto.
• Occlusivo le medicazioni non devono essere utilizzate con il gel di bexarotene 1%.

Interazioni farmacologiche

• Non sono stati condotti studi formali per valutare le interazioni farmacologiche con il bexarotene. Basato sul metabolismo del bexarotene da parte degli enzimi del citocromo P450 3A4, ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, gemfibrozil, succo di pompelmo e altri inibitori Si prevede che il citocromo P450 3A4 causi un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene. Inoltre, la rifampicina, la fenitoina, il fenobarbital e altri induttori del citocromo P450 3A4 possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di bexarotene.
• La somministrazione contemporanea di capsule di bexarotene e gemfibrozil determina un aumento sostanziale delle concentrazioni plasmatiche di bexarotene, probabilmente almeno parzialmente correlato al citocromo P450 3A4. inibizione di gemfibrozil. In condizioni simili, le concentrazioni di bexarotene non sono influenzate da concomitante somministrazione con atorvastatina.

Uso del bexarotene in popolazioni specifiche

Gravidanza: categoria X

• Le capsule di bexarotene possono causare danni al feto se somministrate a una donna incinta e il trattamento non deve essere somministrato a una donna incinta oa una donna che intende rimanere incinta. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di bexarotene orale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e la donna deve ricevere una consulenza appropriata. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza quando usano le capsule di bexarotene. Un test di gravidanza negativo (p. Es., siero La gonadotropina corionica beta-umana, beta-HCG) con una sensibilità di almeno 50 mlU / L deve essere ottenuta entro una settimana prima della terapia orale e il test di gravidanza deve essere ripetuto ad intervalli mensili mentre la paziente rimane in trattamento.
• I pazienti maschi con partner sessuali in gravidanza, forse in gravidanza o che potrebbero rimanere incinta devono usare il preservativo durante i rapporti sessuali durante l'assunzione di capsule di bexarotene e per almeno un mese dopo l'ultima dose del farmaco. La terapia dovrebbe iniziare il secondo o il terzo giorno di un normale ciclo mestruale. Alla paziente non deve essere somministrata una scorta di capsule per più di un mese in modo che i risultati del test di gravidanza possano essere valutati e la consulenza su come evitare la gravidanza e i difetti alla nascita possa essere rafforzata.

Utilizzare nelle madri che allattano

Non è noto se il bexarotene venga escreto nel latte materno. Perché molti farmaci vengono escreti nel latte umano e per il potenziale di Reazioni avverse Nei neonati, è necessario decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere il bexarotene orale, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia nei bambini non sono state stabilite.

Integratori di vitamina A.

A causa della relazione tra bexarotene e vitamina A, si deve consigliare ai pazienti di limitare l'integrazione di vitamina A a ≤15.000 UI / giorno per evitare possibili additivi. tossico effetti.

Pazienti con diabete mellito

Si deve usare cautela quando si somministrano capsule di bexarotene a pazienti che usano insulina, agenti che aumentano la secrezione di insulina (p. es., sulfoniluree) o sensibilizzanti all'insulina (p. es., classe dei tiazolidinedioni). In base al suo meccanismo d'azione, le capsule di bexarotene potrebbero potenziare l'azione di questi agenti, risultando in ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue).

Renale insufficienza

Non sono stati effettuati studi formali in pazienti con insufficienza renale (malattia renale). L'escrezione urinaria del bexarotene e dei suoi metaboliti noti è una via escretoria minore per il bexarotene (<1% de la dosis administrada), pero debido a que la insuficiencia renal puede producir cambios significativos en la unión a proteínas y el bexaroteno se une a proteínas> 99%, farmacocinetica (concentrazioni del farmaco) possono essere alterate nei pazienti con insufficienza renale.

Overdose di bexarotene

Non ci sono segnalazioni di esperienza clinica con un sovradosaggio. Qualsiasi sovradosaggio con le capsule di bexarotene deve essere gestito con un'attenzione di supporto per i segni e i sintomi del paziente.