Trametinib: Wirkmechanismus und klinische Anwendungen bei Melanomen
Am 29. Mai 2013 wurde ein Meilenstein in der onkologischen Behandlung gesetzt, als die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Trametinib (vermarktet als MEKINIST™, GlaxoSmithKline, LLC) zugelassen hat. Ursprünglich wurde es als Monotherapie für Patienten mit Melanom metastasierendem oder nicht operierbarem Melanom zugelassen, die die Mutationen Mutationen BRAF V600E oder V600K aufwiesen, sofern diese durch den THxID™ BRAF-Test von bioMérieux SA nachgewiesen wurden. Später, im November 2015, genehmigte die FDA die Kombination von Dabrafenib und Trametinib zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. Obwohl Trametinib sowohl allein als auch in Kombination mit Dabrafenib von MedSafe zugelassen ist, wird seine Subventionierung durch PHARMAC in Neuseeland nicht gewährt.
Es ist wichtig zu beachten, dass BRAF-Mutationen bei ungefähr 50% der Fälle von Melanomen identifiziert werden. Melanome. Trametinib entfaltet seine therapeutische Wirkung, indem es gezielt auf dieses mutierte BRAF-Protein abzielt mutierte, wodurch der MAPK, selektiv gehemmt wird, welcher für die Zellproliferation und das Überleben von grundlegender Bedeutung ist.
Detaillierter Wirkmechanismus von Trametinib
Trametinib wirkt über einen Mechanismus, der eng mit dem von Dabrafenib verwandt ist, jedoch subtile Unterschiede aufweist. Seine Hauptwirkung konzentriert sich auf:
- Wirkt als Inhibitor der durch extrazelluläre Signale regulierten KinaseMEK) innerhalb des Signalwegs der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK), was für das Zellüberleben und die Proliferation entscheidend ist.
- Die Signaltransduktionskaskade RAS / RAF / MEK / ERK (MAPK-Weg) ist lebenswichtig und häufig an der Proliferation unkontrollierten Proliferation beteiligt, die bei zahlreichen menschlichen Krebsarten beobachtet wird.
- Im Kontext von Krebs können mutierte RAF-Proteine (wie B-RAF) und RAS eine konstante Hyperaktivierung des MAPK-Signalwegs verursachen, was zu einer Zunahme der Ausbreitung, Proliferation und des anomalen Zellüberlebens führt. Krebs, zeigen sich die Proteinen Mutationen, die das B-RAF-Protein in einem konstant aktiven Zustand fixieren, erzwingen eine übermäßige Signalübertragung über den MAPK-Signalweg, was zum unkontrollierten Wachstum der Melanozyten (pigmentproduzierende Zellen) führt.
- Aufgrund seiner zentralen Position in dieser Kaskade gilt MEK als vorrangiges pharmakologisches Ziel, um Krebs anzugehen, der durch eine verstärkte RAS/RAF-Signalübertragung angetrieben wird. Melanozyten Melanozyten Pigment).
- Durch die Blockierung der Funktionalität von mutiertem B-RAF mittels MEK-Inhibitoren wird die kritische Signalübertragung unterbrochen, wodurch die Krebszellen gezwungen werden, ihr Wachstum einzustellen und letztendlich abzusterben.
- Durch die Blockierung der Funktionalität von mutiertem B-RAF mittels und Überempfindlichkeitsreaktionen. Die der MEK, wird die kritische Signalübertragung unterbrochen, wodurch die Krebszellen gezwungen werden, ihr Wachstum einzustellen und letztendlich abzusterben.
Patientenpopulation, die von Trametinib profitiert
Die therapeutische Indikation von Trametinib ist äußerst spezifisch und richtet sich an Patienten, deren Tumorkonstellation definierte genetische Kriterien erfüllt:
- Trametinib ist speziell für Patienten mit Melanomen indiziert, deren Tumoren Mutationen des Gen BRAF V600E und V600K aufweisen, welche durch einen von der FDA anerkannten und zugelassenen Test identifiziert werden müssen.
- Die Mutation Die betreffende Mutation impliziert, dass das resultierende BRAF-Protein die Aminosäure Aminosäuren Glutamat anstelle des üblichen Valins an Position 600 seiner Struktur besitzt.
- Dieses Medikament wird NICHT zur Behandlung von Melanomfällen empfohlen, bei denen der Test die V600-Mutation nicht nachweist.
- Ebenso ist Trametinib nicht für das klinische Management von Patienten indiziert, die zuvor mit einem BRAF-Inhibitor.
- Therapie für das Melanom.
Konsultieren Sie die wichtigsten klinischen Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Trametinib.
Dosierung und Verabreichungsform von Trametinib
Die empfohlene Dosis von Trametinib beträgt 2 mg einmal täglich oral. Es ist zwingend erforderlich, das Medikament mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen. Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, sollten Sie diese nicht einnehmen, wenn weniger als 12 Stunden bis zur nächsten geplanten Einnahme verbleiben.
Es wird empfohlen, die Behandlung ganz oder teilweise zu ändern oder auszusetzen, wenn schwere Toxizitäten im Zusammenhang mit Haut, Kardiomyopathie oder Augen- und Lungenerkrankungen auftreten.
Was sind die häufigsten Nebenwirkungen von Trametinib?
Während klinischer Studien mit Trametinib waren die häufigsten Nebenwirkungen, die 10% oder mehr der Patienten betrafen (jeglicher Schweregrad), folgende:
- Arzneimittelexanthem Hautausschlag (57%),
- Durchfall (43%),
- Lymphödem (32%),
- Kontaktdermatitis akneiforme Dermatitis (19%),
- Stomatitis (15%),
- Nicht adäquat kontrollierte Hypertonie (15%),
- Bauchschmerzen (13%),
- Blutungen (13%),
- Trockene Haut (11%),
- Chronischer Juckreiz (10%),
- Paronychie (10%).
Die schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen (Grad 3 und 4, bei ≥2% der Patienten) waren:
- Bluthochdruck (12%),
- Ausschlag (8%),
- Juckreiz (2%),
- Stomatitis (2%).
Wichtige Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Trametinib
Zusätzlich zu den häufigen Nebenwirkungen zeigten klinische Studien die folgenden unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Trametinib:
- Kardiomyopathie:
11% der Patienten zeigten Anzeichen einer Kardiomyopathie, definiert durch eine Abnahme der Anteil Auswurffraktion des linken Ventrikels unterhalb der unteren normalen Grenzwerte. - Ablösung des retinalen Epithelpigments:
Die jährliche Die Inzidenz einer schnellen Ablösung des Pigmentepithels betrug 0,8%. Diese Ablösungen traten häufig beidseitig und multifokal auf und lokalisierten sich im Makulabereich der Netzhaut. bilateral und multifokal, lokalisiert im makuläre Bereich der Netzhaut. - Verschluss der Netzhautvene (ZVR):
Die Inzidenz betrug 0,2%. Ein ZVR kann zu Makulaödemen, Beeinträchtigung der Sehfunktion, Neovaskularisation (Wachstum neuer Blutgefäße) und der Entwicklung eines Glaukoms führen. deutliches Makulaödem, erweiterten BlutgefäßenBlutgefäßen Glaukom. - Glaukom.
Bei empfohlener Dosis wurde eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis bei 1,8% der Patienten beobachtet, was in diesen Fällen eine Krankenhauseinweisung erforderte.
Schwangerschaftsüberlegungen
Trametinib kann dem Fötus schaden, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird (eingestuft als Schwangerschaftskategorie D). Es ist unerlässlich, Patientinnen auf das mögliche Risiko für den Fötus hinzuweisen, wenn das Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird. Patientinnen muss dringend empfohlen werden, hochwirksame Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Trametinib und für 4 Monate nach Absetzen der Behandlung anzuwenden.
hochwirksamer Verhütungsmethoden während der Behandlung mit Trametinib und für 4 Monate nach Absetzen der Behandlung.
Pädiatrische Anwendung
Bisher wurden keine Studien durchgeführt, in denen Trametinib an Kindern untersucht wurde.
Geriatrische Anwendung
Die klinischen Studien zu Trametinib umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden.
Leber- und Nierenfunktionsstörung
Es wurde keine formelle klinische Studie durchgeführt, um die Auswirkungen von Nieren- und Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Trametinib zu bewerten. Aufgrund pharmakokinetischer Studien werden keine Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen.
Arzneimittelwechselwirkungen
Es wurden keine formellen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen durchgeführt, um durch das humane Cytochrom P450 (CYP) vermittelte Wechselwirkungen mit Trametinib zu bewerten.
Zukünftige Richtungen für Trametinib
- Im Vergleich zu den meisten anderen in der Entwicklung befindlichen MEK-Inhibitoren weist Trametinib ein einzigartiges pharmakokinetisches (PK) Profil auf, das nach einmal täglicher Verabreichung eine verlängerte Exposition bietet, gekennzeichnet durch ein niedriges Verhältnis von Spitzen- zu Talspiegel und anhaltende Spiegel der molekularen Zielhemmung.
- Dabrafenib und Trametinib wurden 2013 zur Anwendung als Monotherapie zugelassen. Die Kombination von Dabrafenib und Trametinib (Mekinist™) wurde 2014 von der FDA vorläufig für inoperables und metastasiertes Melanom mit BRAF V600E- oder V600K-Mutationen zugelassen und erhielt im November 2015 die reguläre Zulassung. Die Kombinationstherapie zielt auf mehrere Komponenten der Zellsignalübertragung ab und bietet höhere Ansprechraten und einen länger anhaltenden klinischen Nutzen als die Monotherapie mit Dabrafenib.
- Da beide Medikamente den MAPK-Signalweg angreifen, hat die kombinierte Blockade das Potenzial, die erworbene Resistenz, die durch die Reaktivierung dieses MAPK-Signalwegs entsteht, zu verhindern oder zu verzögern.
Wenn Sie Ihren Sitz nicht in Neuseeland haben, empfehlen wir Ihnen, sich an die nationale Arzneimittelzulassungsbehörde zu wenden, um weitere Informationen zu den Medikamenten zu erhalten (z. B. die Australische Therapeutische Güterverwaltung (TGA) und die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA)) oder ein nationales oder bundesstaatlich zugelassenes Formular (z. B. das New Zealand Formulary und das New Zealand Formulary for Children sowie das British National Formulary und das British National Formulary for Children). Australische Therapeutika-Zulassungsbehörde und der US-amerikanische Food and Drug Administration.) oder ein nationales oder staatlich zugelassenes Formular (z. B. das Neuseeländische Arzneimittelverzeichnis y Neuseeländische Arzneimittelverzeichnis für Kinder und Britische Arzneimittelverzeichnis y Britische Arzneimittelverzeichnis für Kinder).).
Die fortlaufende Forschung zum einzigartigen pharmakokinetischen Profil und zur Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Trametinib ist entscheidend für die Optimierung seiner Anwendung in der fortgeschrittenen onkologischen Behandlung, insbesondere beim Melanom mit BRAF-Mutationen.
