Trametinib

Einführung

Am 29. Mai 2013 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Trametinib (MEKINIST™ Tablets, GlaxoSmithKline, LLC) als Monotherapie für Patienten mit inoperablem oder metastatisch Melanom mit BRAF V600E oder V600K Mutationen nachgewiesen durch einen von der FDA zugelassenen Test namens THxID™ – BRAF Trial von bioMérieux SA Im November 2015 genehmigte die FDA die Kombination von Dabrafenib und Trametinib zur Behandlung von metastasierendem Melanom. Trametinib ist von MedSafe allein und in Kombination mit Dabrafenib zugelassen, wird aber von PHARMAC in Neuseeland nicht unterstützt.

BRAF-Mutationen treten im 50% auf Melanome. Trametinib-Ziele Mutant BRAF Protein Hemmung der MAPK Signalweg, der Zellwachstum und -überleben vermittelt.

Wie wirkt Trametinib?

• Trametinib hat einen verwandten, aber etwas anderen Wirkmechanismus als Dabrafenib.
• Es wirkt als mitogenaktivierte extrazelluläre signalregulierte Kinase (MEK) Inhibitor im Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalweg, der Zellwachstum und -überleben vermittelt.
• Das RAS/RAF/MEK/ERK (über MAPK) ist eine kritische Signaltransduktionskaskade, die am Unkontrollierten beteiligt ist Proliferation von vielen menschlichen Krebsarten.
• Im KrebsB. RAF-Mutante (z. B. B-RAF-Mutante) und RAS Protein es kann zu einer Hyperaktivierung des MAPK-Signalwegs führen, was zu einer erhöhten Zellproliferation, -verbreitung und -überlebensrate führt.
• Mutationen, die das B-RAF-Protein in einem aktiven Zustand blockieren, können eine übermäßige Signalübertragung im MAPK-Signalweg verursachen, was zu einem unkontrollierten Wachstum von führt Melanozyten (Pigment Zellen).
• Es wird angenommen, dass MEK ein wichtiges Arzneimittelziel für die Krebsbehandlung ist, die aufgrund seiner zentralen Rolle in diesem Signalweg eine verstärkte RAS/RAF-Signalübertragung beinhalten kann.
• Wenn die Aktivität von mutiertem B-RAF blockiert wird MEK Inhibitoren, Krebszellen hören auf zu wachsen und sterben ab.

Welche Patienten profitieren am meisten von Trametinib?

• Trametinib ist speziell für Melanompatienten indiziert, deren Tumore sich ausbreiten Gen Mutationen namens BRAF V600E und V600K, nachgewiesen durch einen von der FDA zugelassenen Test.
• Das BRAF-Protein, das als Ergebnis dieses Gens produziert wird. Mutation habe den Aminosäuren (Grundbaustein des Proteins) Glutamat, anstelle der Aminosäure Valin, an Position 600.
• Trametinib ist nicht zur Anwendung bei Melanomen ohne die V600-Mutation indiziert.
• Trametinib ist auch nicht angezeigt für die Behandlung von Patienten, die zuvor eine Behandlung erhalten haben BRAF-Hemmer Therapie des Melanoms.

Link zu wichtigen Beweisen aus klinischen Studien zu Trametinib.

Dosierung und Anwendung

Die empfohlene Dosis von Trametinib beträgt 2 mg oral einmal täglich, eingenommen mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit. Die vergessene Dosis sollte nicht innerhalb von 12 Stunden nach der nächsten Dosis eingenommen werden.

Bei schwerer Haut wird eine Dosisanpassung oder ein teilweises/vollständiges Absetzen des Arzneimittels empfohlen. Toxizität, Kardiomyopathie, Okular und Lungen Anomalien.

Welche Nebenwirkungen kann Trametinib haben?

In klinischen Studien mit Trametinib waren die häufigsten Nebenwirkungen, die ≥ 101 TP1T bei Patienten jeden Grades betrafen:

• Eruption (57%),
• Durchfall (43%),
• Lymphödem (32%)
• Akneiform Dermatitis (19%)
• Stomatitis (15%)
• Hypertonie (15%)
• Bauchschmerzen (13%)
• Blutung (13%)
• trockene Haut (11%)
• Juckreiz/ Juckreiz (10%)
• Paronychie (10%).

Ernst Nebenwirkungen (betrifft ≥2%), d. h. die Grade 3 und 4 waren:

• Bluthochdruck (12%)
• Ausbruch (8%)
• Juckreiz (2%)
• Stomatitis (2%).

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

In klinischen Studien wurden unter Trametinib auch die folgenden Nebenwirkungen beobachtet.

• Kardiomyopathie
  11% der Patienten entwickelte Anzeichen einer Kardiomyopathie (verminderter linksventrikulärer Auswurf Fraktion unterhalb der unteren Normgrenze).
• Netzhautpigment epithelial Abteilungen
  das Vorfall die schnelle Ablösung des Pigmentepithels betrug 0,81 TP1T. Netzhautablösungen waren häufig bilateral und multifokal, die in der auftritt Makula Netzhautregion.
• retinale Vene Okklusion
  Die Inzidenz eines retinalen Venenverschlusses (RVO) betrug 0,21 TP1T. RVO kann zu Makula führen Ödem, verminderte Sehfunktion, Neovaskularisation (neu Blutgefäß Bildung u Glaukom.
• Interstitial Lungenerkrankung
  Bei der empfohlenen Dosis interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis Es trat bei 1,81 TP1T der Patienten auf, die einen Krankenhausaufenthalt benötigten.

Die Schwangerschaft

Trametinib kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird (Schwangerschaftskategorie D). Die Patientin sollte vor der potenziellen Gefahr für den Fötus gewarnt werden, wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird. Die Patientinnen sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Trametinib und für 4 Monate nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Kontrazeptiva anzuwenden.

Pädiatrisch verwenden

Bisher liegen keine Studien zur Bewertung von Trametinib bei Kindern vor.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu Trametinib schlossen keine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter ein, um festzustellen, ob sie anders ansprechen als jüngere Probanden.

Hepatisch und Nieren- Behinderung

Es wurde keine formelle klinische Studie durchgeführt, um die Auswirkungen einer Nieren- und Leberfunktionsstörung auf die zu beurteilen Pharmakokinetik von Trametinib. Dosisanpassungen werden bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberfunktionsstörung basierend auf der Population nicht empfohlen. pharmakokinetisch Studien.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien zur Bewertung von humanem Cytochrom P450 (CYP) durchgeführt. EnzymTrametinib-vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen.

Zukünftige Richtungen für Trametinib

• Im Vergleich zu den meisten anderen MEK-Inhibitoren in Entwicklunghat Trametinib ein einzigartiges pharmakokinetisches (PK) Profil, das eine verlängerte Exposition nach einmal täglicher Gabe mit einem niedrigen Peak-to-Trough-Konzentrationsverhältnis und anhaltenden Spiegeln ermöglicht molekular Zielsetzung Hemmung.
• Dabrafenib und Trametinib wurden 2013 als Monotherapie zugelassen. Die Kombination von Dabrafenib und Trametinib, Mekinist™, wurde von der FDA für vorläufig zugelassen nicht resezierbar und metastasierendem Melanom mit BRAF V600E- oder V600K-Mutationen im Jahr 2014 und erhielt im November 2015 die reguläre Zulassung. Die Kombinationstherapie zielt auf mehrere Komponenten der Zellsignalisierung ab und bietet höhere Ansprechraten und einen länger anhaltenden klinischen Nutzen als die Dabrafenib-Monotherapie.
• Da beide Medikamente auf den MAPK-Signalweg abzielen, kann eine kombinierte Blockade eine erworbene Resistenz aufgrund einer Reaktivierung des MAPK-Signalwegs verhindern oder verzögern.