Wichtige Beweise aus klinischen Studien für Lanadelumab

Einführung

Im August 2018 genehmigte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Lanadelumab (Handelsname Takhzyro ™) zur Vorbeugung von erblich Angioödem Anfälle bei Patienten ≥ 12 Jahre. Dieses Medikament wurde von der FDA im Rahmen ihrer Prioritätsprüfung bewertet, die Medikamenten vorbehalten ist, die eine signifikante Verbesserung der Sicherheit darstellen oder Wirksamkeit bei der Behandlung schwerer Krankheiten.

Die HILFE-Studie

Die HELP-Studie war multizentrisch, zufällig, Doppelblind, Placebo-Kontrollierte Parallelgruppenstudie an 125 Personen (115 Erwachsene und 10 Jugendliche) ab 12 Jahren mit symptomatischem hereditärem Angioödem Typ I oder II.

Studiendesign

Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Lanadelumab in den folgenden Dosen:

• Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen (q4w) (n = 28)
• Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen (q4w) (n = 29)
• Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen (q2w) (n = 27)
• Placebo für 26 Wochen (n = 41).

vor RandomisierungPatienten ab 18 Jahren mussten eine zweiwöchige Langzeitstudie durchführen. Prophylaxe Ruhezeit (Absetzen von Arzneimitteln zur Vorbeugung von Angioödemen). Alle Patienten traten dann vor der Aufnahme in die Studie in eine 4-wöchige Einlaufphase ein, um die Base Angioödem-Angriffsrate. Patienten mit einem oder mehreren vom Prüfer bestätigten Angioödem-Anfällen während der 4-wöchigen Einlaufphase konnten in die Studie aufgenommen und randomisiert werden. das primär Der Wirksamkeitsendpunkt war die Rate der vom Prüfer bestätigten Anfälle während des Behandlungszeitraums (von Tag 0 bis Tag 182).

das halb Die monatlichen Angriffsraten für die verschiedenen Behandlungsgruppen zu Beginn des Zeitraums während des Einlaufzeitraums waren:

• Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen: 3.2
• Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen: 3.7
• Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen: 3.5
• Placebo 4.

Die Ergebnisse zeigten das subkutan Injektionen alle 2 bis 4 Wochen reduzierten die monatliche Anzahl der Anfälle in allen drei Lanadelumab-Behandlungsarmen im Vergleich zu Placebo signifikant (P. <0,001). A 300 mg cada 2 semanas, lanadelumab redujo el número medio de ataques de angioedema por mes en un 87% en comparación con placebo (ajustado P. <0,001).

Während des Behandlungszeitraums betrug die durchschnittliche Anzahl der Anfälle pro Monat:

• Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen: 0,48
• Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen: 0,53
• Landelumab 300 mg alle 2 Wochen: 0,26
• Placebo: 1,97.

Im Vergleich zu Placebo waren die mittleren Unterschiede in der Angriffsrate pro Monat:

• Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen: -1,49 (95%-Konfidenzintervall [CI]: -1,90, -1,08; P. <0,001)
• Lanadelumab 300 mg alle 4 Wochen: -1,44 (95% CI: -1,84, -1,04; P. <0,001)
• Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen: -1,71 (95% CI: -2,09, -1,33: P. <0,001).

Die mittlere Reduktion der Anfallsrate von erblichen Angioödemen war in den Lanadelumab-Behandlungsgruppen im Vergleich zu Placebo konstant höher, unabhängig von der Vorgeschichte einer früheren Langzeitprophylaxe. Kehlkopf- Angriffe oder Angriffsrate während der Einlaufphase.

Weitere vordefinierte explorative Endpunkte in der HELP-Studie waren der Prozentsatz der Patienten, die während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums anfallsfrei waren, und der Prozentsatz der Patienten, die eine Schwellenreduktion der Angioödem-Angriffsraten erreichten (≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90%) im Vergleich zur Basislinie.

Eine Verringerung der Angioödem-Angriffsrate um 50% oder mehr wurde bei 100% von Patienten unter 300 mg Lanadelumab alle 2 Wochen oder alle 4 Wochen und bei 89% von Patienten unter Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen im Vergleich zu beobachtet 32% von Placebo-Patienten.

Bei 89%, 76% und 79% von Patienten, die Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen bzw. 150 mg alle 4 Wochen erhielten, wurde eine Verringerung der Angioödem-Angriffsrate um 70% oder mehr beobachtet mit dem 10% der Placebo-Patienten.

Bei den 67%-, 55%- und 64%-Patienten, die Lanadelumab 300 mg alle 2 Wochen, 300 mg alle 4 Wochen und 150 mg alle 4 Wochen erhielten, wurde eine Verringerung der Angioödem-Angriffsrate um 90% oder mehr beobachtet mit dem 5% der Placebo-Patienten.

Im Vergleich zu 2% bei Patienten in der Placebogruppe betrug der Prozentsatz der Patienten, die während des 26-wöchigen Behandlungszeitraums anfallsfrei waren:

• 44% in der Lanadelumab-Gruppe 300 mg alle 2 Wochen
• 31% in der Lanadelumab-Gruppe 300 mg alle 4 Wochen
• 39% in der Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen Gruppe.

Studienbeschränkungen

In jeder Behandlungsgruppe gab es relativ wenige Patienten. Die HELP-Studie war auf 26 Wochen begrenzt und es können keine Schlussfolgerungen über die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit gezogen werden.

Lebensqualität in Bezug auf Gesundheit

Der Fragebogen zur Lebensqualität von Angioödemen (AE-QoL) misst die Auswirkungen von Angioödemen, die von Patienten gemeldet wurden, über einen Zeitraum von 4 Wochen. merken Zeitraum in vier Bereichen: Angst / Scham, Funktionieren, Müdigkeit / Stimmung und Ernährung.

Alle Behandlungsgruppen in der HELP-Studie zeigten eine Verbesserung des gesamten AE-QoL-Scores im Vergleich zu Placebo.

Der Prozentsatz der Patienten, die eine klinisch signifikante Verbesserung des gesamten AE-QoL-Scores im Vergleich zum 37% der Patienten in der Placebogruppe erreichten, betrug:

• 65% in der Lanadelumab 150 mg alle 4 Wochen Gruppe (Odds Ratio vs. Placebo = 3,2 [95% CI: 1,1–9,2])
• 63% in der Lanadelumab-Gruppe 300 mg alle 4 Wochen (2,9 [95% CI: 1,1–8,1])
• 81% in der Lanadelumab-Gruppe 300 mg q2w (7,2 [95% CI: 2,2–23,4]).

In Woche 26 berichteten die Patienten über eine klinisch signifikante Verbesserung (eine Reduzierung um 6 Punkte) in allen Bereichen des AE-QoL-Gesamtscores. In allen Behandlungsarmen mit Lanadelumab im Vergleich zu Placebo nach 26 Wochen berichteten die Patienten:

• Weniger Angst und Verlegenheit durch unvorhersehbare Anfälle (die kleinsten Quadrate bedeuten eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -18,8 [Standardabweichung (SD) 23,7] mit Lanadelumab gegenüber -9 [SD, 24,0] mit Placebo).
• Geringere Verschlechterung der Fähigkeit zu arbeiten, Kontakte zu knüpfen und andere körperliche Aktivitäten auszuführen (-29,3 [22,9] gegenüber -5,4 [22,7])
• Tagsüber weniger Müdigkeit und nachts besser schlafen (-13 [23,1] gegenüber -1,8 [23,3])
• Weniger Einschränkungen für Essen und Trinken (-17 [22,3] gegenüber -0,5 [22,5]).

Nebenwirkungen

Am häufigsten beobachtet Nebenwirkung assoziiert mit Lanadelumab in der HELP-Studie waren Reaktionen an der Injektionsstelle, einschließlich Schmerzen an der Injektionsstelle, Erythemund Blutergüsse an der Injektionsstelle. Diese Reaktionen an der Injektionsstelle traten bei mehr als einem von 10 Patienten auf.

Andere Nebenwirkungen bei einer niedrigeren Frequenz beobachtet (≥ 1/100 bis <1>

• Überempfindlichkeit
• Schwindel
• Makulopapular (morbilliform) Eruption
• Myalgie
• Ist gestiegen Alanin-Transaminase und Aspartat-Transaminase.

Kinder

Die Sicherheit von Lanadelumab wurde in einer Untergruppe von 23 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren bewertet. Die Ergebnisse dieser Untergruppenanalyse stimmten mit den Ergebnissen der Gesamtstudie für alle Patienten überein.

Immunogenität

Die Behandlung mit Lanadelumab war mit verbunden Entwicklung behandlungsbedingte Anti-Droge Antikörper bei 10 von 84 Patienten (11.9%). Alle Antikörper Titel Sie waren niedrig und sie haben das nicht geändert Pharmakokinetik und pharmakodynamisch Lanadelumab-Merkmale oder klinisches Ansprechen.

HILFE Studienerweiterung

Die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Lanadelumab als Prophylaxe zur Verhinderung von Anfällen eines hereditären Angioödems wurde in a bewertet öffnen HILFE Studienerweiterung.

Diese Studie rekrutierte sowohl Patienten, die die doppelblinde HELP-Studie abgeschlossen hatten ("erneuerte Patienten"; n = 109), als auch Patienten, die nicht an der Doppelblindstudie teilnahmen, einschließlich Patienten, die möglicherweise eine andere verwendeten oder nicht prophylaktisch Behandlung und hatte eine historische Anfangsangriffsrate von mehr als einem Anfall alle 12 Wochen ("Patienten ohne Reinvestition"; n = 103).

Patienten, die umkippten, erhielten am Tag 0 eine Einzeldosis von 300 mg Lanadelumab und die zweite Dosis nach dem ersten bestätigten Angioödemanfall des Patienten. Danach wurde Lanadelumab alle 2 Wochen verabreicht.

Patienten ohne Reinvestition erhielten unabhängig vom ersten Anfall alle 2 Wochen 300 mg Lanadelumab. Alle Patienten erhielten ihre letzte Dosis am Tag 350 (maximal 26 Dosen), gefolgt von einer 4-wöchigen Nachuntersuchung.

Zwischenergebnisse der offenen Verlängerung der HELP-Studie ergaben, dass die Behandlung mit Lanadelumab im Allgemeinen gut vertragen wurde und mit dem zuvor beobachteten Sicherheitsprofil übereinstimmt. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren die Patienten durchschnittlich 8,21 (SD, 2,17) Monate lang Lanadelumab ausgesetzt gewesen und zeigten weiterhin eine Verringerung der erblichen Angioödem-Anfälle.

Was ist das zukünftige Potenzial von Lanadelumab?

Das hereditäre Angioödem ist eine lebensbedrohliche Krankheit, die zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führt.

• Lanadelumab hat einen neuartigen Wirkmechanismus und kann für Patienten von Nutzen sein, deren Angioödem durch andere Medikamente nicht optimal kontrolliert wird.
• Die Abnahme der Angriffsrate und in einigen Fällen die virtuelle Eliminierung von akut Anfälle: Es wird wahrscheinlich die Angst und den Stress durch zukünftige Angriffe verringern und denjenigen, die an sportlichen oder sozialen Aktivitäten teilnehmen, mehr Freiheit und eine höhere Produktivität bei der Arbeit ermöglichen.
• Eine subkutane Behandlung zur Prophylaxe kann die Belastung und Komplexität der Verabreichung im Vergleich zur intravenösen Verabreichung verringern.
• Patienten berichten, dass die Fähigkeit, ihre Therapie selbst zu verabreichen, zu einem erhöhten Gefühl von führen kann Steuerung über Krankheit, eine größere Fähigkeit, ein normales Leben zu führen und eine geringere Belastung für die Pflegekräfte.
• In Bereichen, in denen der Zugang zu medizinischer Versorgung oder On-Demand-Therapie eingeschränkt ist, kann eine langfristige prophylaktische Therapie Leben retten.
• Beachten Sie, dass neue biologische Therapien häufig lange nach ihrer Markteinführung Sicherheitsbedenken haben, die in Vorabgenehmigungsstudien nicht festgestellt wurden.
• Weitere Studien sind erforderlich, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Lanadelumab zu bestätigen.