Lanadelumab (Takhzyro™): Análisis del Estudio HELP para HAE

En agosto de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la aprobación a lanadelumabEntendiendo el Angioedema Hereditario y el Tratamiento con Lanadelumab ¿Qué es el Angioedema Hereditario (AEH)? El angioedema hereditario (AEH) es una afección genética autosómica dominante, poco frecuente, caracterizada por una deficiencia o disfunción de la actividad del inhibidor de la C1-esterasa (C1-INH). Esta patología provoca episodios de hinchazón espontáneos, recurrentes y potencialmente mortales que pueden afectar diversas partes del cuerpo, incluyendo la laringe. Imágenes Relacionadas con el Angioedema ¿Qué es más (nombre comercial Takhzyro™) para la prevención de ataques de angioedema hereditarioEntendiendo el Angioedema Hereditario: Causa, Prevalencia y Mecanismo ¿Qué es el Angioedema Hereditario? El angioedema hereditario (AEH) es un padecimiento familiar que se manifiesta a través de crisis recurrentes de edema (hinchazón) autolimitado. Esta condición puede comprometer diversas áreas del cuerpo, incluyendo la piel, el tracto gastrointestinal y, de manera crítica, las vías respiratorias [1]. Prevalencia y Patrón de Herencia del Angioedema Hereditario El angioedema hereditario se clasifica como una más en pacientes mayores de 12 años. Esta aprobación fue notable, ya que la FDA evaluó el medicamento bajo su proceso de revisión prioritaria, reservado para terapias que demuestran mejoras significativas en seguridad o eficacia en el tratamiento de afecciones graves.

Detalles del Estudio HELP sobre Lanadelumab

El estudio clave que respaldó esta aprobación fue el ensayo HELP. Este fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, diseñado con grupos paralelos. Involucró a 125 participantes (115 adultos y 10 adolescentes) de 12 años o más que padecían angioedemaComprendiendo el Angioedema: Definición y Diferencias Clave con la Urticaria El angioedema representa una reacción cutánea significativa, a menudo comparable en apariencia a la urticaria. Su característica principal es una hinchazón repentina y típicamente breve que afecta tanto la piel como las membranas mucosas. Si bien cualquier parte del cuerpo puede verse comprometida, la localización más habitual para esta inflamación es el contorno de los ojos y los labios. En más hereditario sintomático (HAE) tipo I o II.

Diseño y Asignación del Ensayo Clínico

Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir una de las siguientes dosis de lanadelumab o placebo:

• Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas (q4w) (n = 28)
• Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas (q4w) (n = 29)
• Lanadelumab 300 mg cada 2 semanas (q2w) (n = 27)
• Placebo durante 26 semanas (n = 41).

Antes de la aleatorización, los participantes mayores de 18 años tuvieron que completar un período de reposo de profilaxis de dos semanas, lo que implicaba suspender cualquier medicación profiláctica previa para el HAE. Posteriormente, todos los sujetos pasaron por un período de preinclusión de 4 semanas para establecer su tasa de ataque de angioedema de base. Solo los pacientes que experimentaron uno o más ataques de angioedema confirmados por el investigador durante estas 4 semanas fueron elegibles para la inscripción final.

El criterio de valoración de eficacia primario del estudio fue la tasa de ataques confirmados por el investigador durante el período total de tratamiento (Día 0 al Día 182).

Para contextualizar la respuesta al tratamiento, las tasas medias mensuales de ataque al inicio del estudio, durante el período de preinclusión, se distribuyeron de la siguiente manera entre los grupos:

• Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas: 3,2 ataques
• Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas: 3,7 ataques
• Lanadelumab 300 mg cada 2 semanas: 3,5 ataques
• Placebo: 4,0 ataques

Los hallazgos demostraron que las inyecciones subcutáneas cada dos o cuatro semanas redujeron significativamente la frecuencia mensual de los ataques para los tres brazos de lanadelumab en comparación con el placebo (p < 0,001). Específicamente, la dosis de 300 mg cada dos semanas logró una reducción media del 87% en los ataques mensuales en comparación con el placebo (ajustado p < 0,001).

Resultados Clave de Eficacia

Durante el período de tratamiento de 26 semanas, las tasas medias mensuales de ataque registradas fueron:

• Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas: 0,48 ataques
• Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas: 0,53 ataques
• Landelumab 300 mg cada 2 semanas: 0,26 ataques
• Placebo: 1,97 ataques.

Al comparar las tasas medias de ataque por mes con el grupo control, las diferencias observadas fueron:

• Lanadelumab 150 mg cada 4 semanas: -1,49 (Intervalo de Confianza del 95% [IC]: -1,90, -1,08; p < 0,001)
• Lanadelumab 300 mg cada 4 semanas: -1,44 (IC del 95%: -1,84, -1,04; p < 0,001)
• Lanadelumab 300 mg cada 2 semanas: -1,71 (IC del 95%: -2,09, -1,33; p < 0,001).

La eficacia demostró ser consistente a través de los grupos de tratamiento con lanadelumab, mostrando una reducción mayor en la tasa de ataques de angioedema hereditario en comparación con el placebo, independientemente de si el paciente había recibido previamente alguna terapia profiláctica a largo plazo o si presentaba antecedentes de ataques laríngeos o una tasa específica durante el período inicial de evaluación.

El estudio HELP también evaluó criterios de valoración exploratorios predefinidos. Estos incluyeron el porcentaje de pacientes que permanecieron completamente libres de ataques durante todo el período de tratamiento de 26 semanas y el porcentaje que alcanzó umbrales específicos de reducción en sus tasas de ataque (≥ 50%, ≥ 70%, ≥ 90%) comparado con su valor inicial.

Se observó una reducción del 50% o más en la tasa de ataque de HAE en el 100% de los pacientes tratados con lanadelumab 300 mg (ya fuera cada dos o cuatro semanas) y en el 89% de los pacientes tratados con 150 mg cada cuatro semanas. Esto contrasta marcadamente con solo el 32% de los pacientes que recibieron placebo.

Además, se logró una reducción del 70% o más en la tasa de ataque de angioedema en el 89%, 76% y 79% de los pacientes que recibieron…

Resultados de Eficacia: Tasas de Reducción de Ataques y Periodos Libres de Síntomas

Los pacientes tratados con lanadelumab mostraron reducciones significativas en la tasa de ataques de angioedema. Específicamente, se observaron tasas de reducción del 90% o más en la frecuencia de ataques en los siguientes grupos:

• 67% de los pacientes que recibieron lanadelumab 300 mg cada dos semanas (q2w).
• 55% de los pacientes que recibieron lanadelumab 300 mg cada cuatro semanas (q4w).
• 64% de los pacientes que recibieron lanadelumab 150 mg cada cuatro semanas (q4w).

Esto contrasta notoriamente con solo el 5% de los pacientes en el grupo placebo que lograron una reducción similar del 90% o más en la tasa de ataques de angioedema. Además, la proporción de pacientes completamente libres de ataques durante el periodo completo de 26 semanas de tratamiento fue notablemente superior con lanadelumab en comparación con el placebo (solo 2%):

• 44% en el grupo de lanadelumab 300 mg cada 2 semanas.
• 31% en el grupo de lanadelumab 300 mg cada 4 semanas.
• 39% en el grupo de lanadelumab 150 mg cada 4 semanas.

Limitaciones Clave del Estudio

Es fundamental considerar ciertas restricciones en los hallazgos del estudio HELP. Un factor limitante fue el número relativamente reducido de pacientes incluidos en cada brazo de tratamiento. Adicionalmente, dado que el estudio se limitó a una duración de 26 semanas, no es posible establecer conclusiones definitivas sobre la seguridad y la eficacia de lanadelumab a largo plazo.

Impacto en la Calidad de Vida Relacionada con la Salud

La Calidad de Vida Relacionada con la Salud (CVRS) fue evaluada mediante el cuestionario de calidad de vida del angioedema (AE-QoL). Este instrumento mide la autopercepción del impacto del angioedema durante un período de 4 semanas, evaluando cuatro dominios clave: miedo/vergüenza, funcionamiento, fatiga/estado de ánimo y nutrición.

Todos los regímenes de tratamiento con lanadelumab en el estudio HELP demostraron una mejoría general en la puntuación total del AE-QoL en comparación con el placebo. El porcentaje de pacientes que alcanzaron una mejoría clínicamente significativa en la puntuación total de AE-QoL superó consistentemente al 37% observado en el grupo de placebo:

• 81% en el grupo de lanadelumab 300 mg q2w (razón de posibilidades frente a placebo = 7.2 [95% CI: 2.2–23.4]).
• 65% en el grupo de lanadelumab 150 mg cada 4 semanas (razón de posibilidades frente a placebo = 3.2 [95% CI: 1.1–9.2]).
• 63% en el grupo de lanadelumab 300 mg cada 4 semanas (2.9 [95% CI: 1.1–8.1]).

Al finalizar la semana 26, los pacientes bajo tratamiento con lanadelumab reportaron mejorías clínicamente significativas (una reducción de 6 puntos o más) en todos los dominios del AE-QoL en comparación con el inicio del estudio. En general, y comparando con el placebo a las 26 semanas, los pacientes tratados con lanadelumab informaron:

• Menor temor y bochorno asociados a ataques imprevistos (cambio medio de mínimos cuadrados desde el valor inicial de -18.8 [DE 23.7] con lanadelumab frente a -9 [DE, 24.0] con placebo).
• Menor impedimento en la capacidad para trabajar, socializar y realizar otras actividades físicas (-29.3 [22.9] frente a -5.4 [22.7]).
• Menor fatiga diurna y mejor calidad del sueño nocturno (-13 [23.1] frente a -1.8 [23.3]).
• Menos restricciones alimentarias (-17 [22.3] frente a -0.5 [22.5]).

Eventos Adversos Reportados con Lanadelumab

El evento adverso más frecuente asociado con el uso de lanadelumab durante el estudio HELP fueron las reacciones en el sitio de la inyección. Estas incluyeron dolor en el lugar de la inyección, eritema (enrojecimientoComponentes y Diagnóstico del Enrojecimiento Facial El enrojecimiento, conocido médicamente como rubor, se produce cuando los vasos sanguíneos superficiales de la piel se dilatan. Si esta dilatación es mediada por la actividad de los nervios que inervan dichos vasos, frecuentemente se acompaña de sudoración. Por otro lado, los agentes que actúan directamente sobre la pared vascular provocan típicamente un rubor seco, sin transpiración. Imágenes Ilustrativas del Enrojecimiento Enrojecimiento inducido por más) y formación de hematomas en el área de punción. Dichas reacciones locales ocurrieron en más de uno de cada diez pacientes tratados.

Otros eventos adversos clasificados como comunes, observados con una frecuencia menor (entre $ge 1/100$ y $<1/10$) con lanadelumab, incluyeron:

• Hipersensibilidad.
• Mareo.
• Erupción maculopapular (morbiliforme).
• Mialgia (dolor muscular).
• Aumento de los niveles de alanina transaminasa y aspartato transaminasa.

Seguridad en la Población Pediátrica

La seguridad del medicamento fue examinada en un subgrupo específico de 23 pacientes adolescentes, con edades comprendidas entre los 12 y los 17 años. Los hallazgos obtenidos en este grupo fueron coherentes con los resultados globales observados en toda la población del estudio.

Evaluación de Inmunogenicidad

El tratamiento con lanadelumab se asoció con el desarrollo de anticuerpos emergentes contra el medicamento en 10 de los 84 pacientes evaluados (11.9%). Es importante destacar que todos los títulos de anticuerpos detectados fueron bajos, y no se observó que afectaran las características farmacocinéticas ni farmacodinámicas del lanadelumab, ni tampoco impactaron negativamente la respuesta clínica obtenida.

Continuación del Estudio HELP para Lanadelumab

La seguridad y la eficacia a largo plazo de lanadelumab, administrado como profilaxis continua para prevenir los ataques de angioedema hereditario (AEH), se examinaron en la extensión abierta del estudio HELP.

Este estudio de seguimiento incluyó a dos grupos de pacientes: aquellos que habían finalizado la fase doble ciego del estudio HELP ("pacientes renovados"; n = 109) y aquellos que no participaron previamente en el estudio doble ciego ("pacientes sin reinversión"; n = 103). Los pacientes sin reinversión podían haber estado usando previamente otro tratamiento profiláctico y debían tener una tasa histórica de al menos un ataque cada 12 semanas.

El esquema de dosificación varió: los pacientes renovados recibieron una dosis inicial única de 300 mg de lanadelumab el día 0. Su segunda dosis se administró tras el primer ataque de angioedema confirmado. Posteriormente, recibieron lanadelumab cada dos semanas. Por otro lado, los pacientes sin reinversión comenzaron a recibir 300 mg de lanadelumab cada dos semanas inmediatamente, sin importar la ocurrencia de un ataque inicial.

Todos los participantes completaron el tratamiento con su última dosis programada en el día 350 (un máximo de 26 administraciones), seguido de un período de seguimiento de cuatro semanas posterior a la terapia.

Los análisis provisionales de esta extensión confirmaron que el tratamiento con lanadelumab fue generalmente bien tolerado, manteniendo un perfil de seguridad consistente con los datos previos. Al momento del análisis intermedio, los pacientes llevaban expuestos a lanadelumab un promedio de 8.21 meses (DE, 2.17), y continuaban mostrando reducciones significativas en la frecuencia de los ataques de angioedema hereditario.

Potencial Futuro de Lanadelumab en el Tratamiento del AEH

El angioedema hereditario representa una afección crónica y potencialmente grave que impacta sustancialmente la calidad de vida de los pacientes.

• Lanadelumab presenta un mecanismo de acción innovador que podría ofrecer beneficios significativos a aquellos pacientes cuyo angioedema no se controla adecuadamente con las terapias existentes.
• La consecuente disminución en la tasa de ataques, e incluso la potencial eliminación de episodios agudos, se traduce en una reducción de la ansiedad y el estrés asociados a la anticipación de futuros eventos. Esto fomenta una mayor participación en deportes, actividades sociales y una mejor productividad laboral.
• La administración subcutánea para la profilaxis reduce la carga y la complejidad logística en comparación con los regímenes de administración intravenosa.
• Los informes de los pacientes indican que la capacidad de autoadministrarse la terapia profiláctica promueve una mayor sensación de control sobre su enfermedad, facilitando la consecución de una vida más normal y reduciendo la carga sobre los cuidadores.
• En regiones con acceso limitado a atención especializada o a terapias administradas "a demanda", un tratamiento profiláctico a largo plazo como lanadelumab tiene el potencial de ser fundamental para salvar vidas.
• Es prudente recordar que las nuevas terapias biológicas a menudo revelan problemas de seguridad a largo plazo que no fueron detectados durante los ensayos clínicos previos a la aprobación.
• Se requieren estudios adicionales y prolongados para corroborar plenamente la eficacia y el perfil de seguridad de lanadelumab a largo plazo.

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