Wichtige Beweise aus klinischen Studien für Ixekizumab

Einführung

Ixekizumab (Taltz^®) ist ein humanisierter monoklonal Immunoglobulin GRAMM Antikörper entwickelt von Eli Lilly and Company, das in den USA (März 2016) und Europa (April 2016) zur Behandlung von zugelassen wurde Nummernschild Schuppenflechte.

Ixekizumab ist ein Inhibitor von Interleukin-17A (IL-17A), ein Proentzündlich Zytokin das hat eine rolle in der Entwicklung von verschiedenen entzündlichen Erkrankungen, einschließlich Psoriasis.

das Wirksamkeit Ixekizumab zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis wurde in drei Fällen untersucht zufällig Placebo-Kontrollierte Versuche, UNCOVER-1, UNCOVER-2 und UNCOVER-3. UNCOVER-2 und UNCOVER-3 verglichen Ixekizumab ebenfalls mit Etanercept.

Erfahrung in klinischen Studien

UNCOVER-1: Effizienz und Nebenwirkungen

Uncover-1 war eine Zukunft, Doppelblind, multizentrische Studie, die aus 1296 Patienten bestand, die 1: 1: 1 randomisiert wurden und alle zwei Wochen 80 mg Ixekizumab (Q2W), alle vier Wochen 80 mg Ixekizumab (Q4W) bzw. Placebo erhielten.

• Patienten in den Ixekizumab-Gruppen erhielten in Woche 0 eine Einzeldosis von 160 mg, gefolgt von 80 mg alle 2 Wochen oder 4 Wochen.
• Alle Patienten erhielten zwei subkutan Injektionen (Ixekizumab oder Placebo) in Woche 0 und eine subkutane Injektion (Ixekizumab oder Placebo) in den Wochen 2, 4, 6, 8 und 10.
• In dieser Studie wurde die Co-primär Der Wirksamkeitsendpunkt nach 12 Wochen war eine 75%-Verbesserung des zusammengesetzten Schwereindex des Psoriasis-Bereichs (PASI) Punktzahl und mindestens 2 Punkte mehr in Base zum Static Physician Global Assessment (sPGA) 0 oder 1.
• PASI misst das Ausmaß und den Schweregrad der Psoriasis durch Bewertung der durchschnittlichen Rötung, Dicke und Skalierung der Haut. Verletzungen (jeweils von null bis vier bewertet Rahmen), gewichtet mit der Körperoberfläche der betroffenen Haut.
• Die sPGA ist die Beurteilung des Arztes des Schweregrads der Psoriasis-Läsionen eines Patienten zu einem bestimmten Zeitpunkt und eine notwendige Maßnahme, die von der FDA zur Beurteilung der Wirksamkeit verwendet wird.
• Die 89,1% und 82,6% der Patienten, die 12 Wochen lang alle 2 Wochen (n = 433) bzw. 4 Wochen (n = 432) mit Ixekizumab behandelt wurden, erreichten eine Verbesserung des PASI von ≥ 75% (PASI 75) ) im Vergleich zu 3,5% von Placebo-Empfängern (n = 431; p <0,001 para ambos regímenes de ixekizumab frente a placebo).
• Der Prozentsatz, der sPGA 0 oder 1 erreichte, betrug 81,8% und 76,4% für Ixekizumab Q2W bzw. Q4W, verglichen mit 3,2% bei denen, die ein Placebo einnahmen (P. <0,001 frente a placebo).
• Nach 12 Wochen wurden Patienten, die auf Ixekizumab ansprachen, randomisiert auf 48 Wochen Behandlung mit 80 mg Ixekizumab alle 4 (n = 229) oder 12 (n = 227) Wochen oder Placebo (n = 226) behandelt.
• In Woche 60 wurden sPGA von 0 oder 1, PASI 75 und PASI 100 bei 72,9, 77,7 bzw. 52% von Ixekizumab-Empfängern aufrechterhalten.
• Am häufigsten (> 1%) Nebenwirkungen wurden Nasopharyngitis, Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle.
• Die Anteile der Patienten mit Candida. Infektion nach 12 Wochen waren sie 0,9% und 0,6% für Ixekizumab Q2W bzw. Ixekizumab Q4W im Vergleich zu 0,5% für Placebo.
• Unerwünschtes Ereignis Die Vergleiche sind statistisch nicht signifikant, da die Studie darauf ausgelegt war, Unterschiede in der Wirksamkeit und nicht die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse festzustellen.

UNCOVER-2: Wirksamkeit und unerwünschte Ereignisse

In UNCOVER-2 erhielten 1224 Patienten nach dem Zufallsprinzip alle 2 Wochen (Q2W; n = 351) oder alle 4 Wochen (Q4W; n = 347) subkutanes Placebo (n = 168), Etanercept (n = 358) oder Ixekizumab.

• Die Teilnehmer erhielten alle zwei Wochen oder alle vier Wochen nach einer Anfangsdosis von 160 mg ein subkutanes Placebo, Etanercept (zweimal wöchentlich 50 mg) oder eine 80-mg-Injektion von Ixekizumab.
• Die Blendung wurde mit einem doppelten Simulationsdesign aufrechterhalten.
• Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren die Anteile der Patienten, die in Woche 12 einen Score von 0 oder 1 im sPGA und eine Verbesserung von 75% oder mehr im PASI erreichten. Die Analyse war beabsichtigt zu behandeln.
• PASI 90, PASI 100, Numerische Bewertungsskala für Juckreiz und Dermatologie Lebensqualitätsindex (DLQI) wurden als sekundäre Endpunkte in die Studie aufgenommen.
• Nach 12 Wochen zeigte die Studie eine statistisch signifikante Überlegenheit von Ixekizumab 80 mg Q2W und Ixekizumab 80 mg Q4W gegenüber Placebo.
• Der Anteil der Patienten, die PASI 75 erreichten, betrug 89,7% und 77,5% für Ixekizumab Q2W bzw. Q4W im Vergleich zu 2,4% unter Placebo (P. <0,0001 frente a placebo).
• Der Prozentsatz, der sPGA 0 oder 1 erreichte, betrug 83,2% und 72,9% für Ixekizumab Q2W bzw. Q4W im Vergleich zu 2,4% in Placebo (P. <0,0001 frente a placebo).
• Beide Ixekizumab-Dosierungsschemata waren statistisch höher zu Placebo in Bezug auf PASI 90, PASI 100 und DLQI (P. <0,0001 frente a placebo).
• Im Vergleich zu Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich erwies sich Ixekizumab 80 mg Q2W und Q4W als statistisch überlegen in Bezug auf den Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 und sPGA 0 oder 1 erreichten (P. <0,0001 frente a etanercept).
• Nach 12 Wochen trat bei einem größeren Anteil der Patienten, die Ixekizumab 80 mg Q2W und 80 mg Q4W erhielten, im Vergleich zu Placebo mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (61,7% bzw. 58,8%) auf.
• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Nasopharyngitis, Reaktion an der Injektionsstelleund Kopfschmerzen.
• Infektionen wurden bei (29,7% bzw. 28,8%, Patienten) berichtet, die Ixekizumab 80 mg Q2W und 80 mg Q4W im Vergleich zu Placebo (27,5%) erhielten.
• Die Anteile der Patienten mit einer Candida-Infektion nach 12 Wochen betrugen 1,5% und 0,3% für Ixekizumab Q2W bzw. Ixekizumab Q4W im Vergleich zu 0,6% für Placebo.
• Alle Candida Die Infektionen waren leicht bis mäßig intensiv und klangen ab, ohne die Behandlung abzubrechen.
• Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse nach 12 Wochen betrug 1,4%, 2,3% und 1,2% bei Patienten, die Ixekizumab Q2W, Ixekizumab Q4W bzw. Placebo erhielten.
• Mit 12 Wochen Neutropenie Es wurde bei 8,6% von Patienten, die Ixekizumab Q2W einnahmen, und 7,6% von Patienten, die Ixekizumab Q4W einnahmen, berichtet, verglichen mit 4,8% von Patienten, die Placebo einnahmen.
• Neutropenie-Fälle waren mild und vorübergehendohne damit verbundene Infektionen.
• Es ist wichtig anzumerken, dass die Vergleiche bei unerwünschten Ereignissen statistisch nicht signifikant waren, da die Studien darauf ausgerichtet waren, Unterschiede in der Wirksamkeit und nicht die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse festzustellen.

UNCOVER-3: Wirksamkeit und unerwünschte Ereignisse

Patienten in UNCOVER-3 erhielten randomisiert alle 2 Wochen Placebo (n = 193), Etanercept (n = 382), Ixekizumab (Q2W; n = 385) oder alle 4 Wochen Ixekizumab (Q2W; n = 386).

• Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren dieselben wie für UNCOVER-2.
• Wie in früheren Studien zeigte auch UNCOVER-3 eine statistisch signifikante Überlegenheit von Ixekizumab 80 mg Q2W und Ixekizumab 80 mg Q4W gegenüber Placebo.
• Der Anteil der Patienten, die PASI 75 erreichten, betrug 87,3% und 84,2% für Ixekizumab Q2W bzw. Q4W im Vergleich zu 7,3% bei Patienten, die ein Placebo einnahmen (P. <0,0001 en comparación con placebo).
• Der Prozentsatz, der sPGA 0 oder 1 erreichte, betrug 80,5% und 75,4% für Ixekizumab Q2W bzw. Q2W im Vergleich zu 6,7% für Placebo (P. <0,0001 frente a placebo).
• Beide Ixekizumab-Therapien waren in Bezug auf PASI 90, PASI 100 und DLQI statistisch ähnlich wie Placebo (P. <0,0001 frente a placebo).
• Wie in UNCOVER-2 wurde gezeigt, dass Ixekizumab 80 mg Q2W und Q4W Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich statistisch überlegen sind, gemessen am Anteil der Patienten, die in Woche 12 PASI 75 und sPGA 0 oder 1 erreichten (P. <0,0001 frente a etanercept).
• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Nasopharyngitis, Reaktion an der Injektionsstelle, Infektion der oberen Atemwege und Kopfschmerzen.
• Nach 12 Wochen traten bei einem größeren Anteil der Patienten, die Ixekizumab 80 mg Q2W und 80 mg Q4W erhielten, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (53,4% bzw. 56,3%) oder Infektionen (21,4% bzw. 23,0%) auf. im Vergleich zu Placebo (unerwünschte Ereignisse: 36,3%, Infektionen: 14,0%).
• Die Anteile der Patienten mit Candida Die Infektion nach 12 Wochen betrug 1,8% und 0,8% für Ixekizumab Q2W bzw. Ixekizumab Q4W im Vergleich zu 0,5% für Placebo.
• Die 12-wöchigen Raten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrugen 2,3, 1,6 und 2,61 TP1T für Patienten, die Ixekizumab Q2W, Ixekizumab Q4W bzw. Placebo erhielten.
• Nach 12 Wochen wurde bei 8,91 TP1T von Patienten, die Ixekizumab Q2W einnahmen, und 9,5% von Patienten, die Ixekizumab Q4W einnahmen, eine Neutropenie berichtet, verglichen mit 1,0% von Patienten, die Placebo einnahmen.
• Neutropenie-Fälle waren mild und vorübergehend, ohne damit verbundene Infektionen.
• Vergleiche bei unerwünschten Ereignissen sind statistisch nicht signifikant, da die Studie darauf ausgelegt war, Unterschiede in der Wirksamkeit und keine unerwünschten Ereignisse zwischen Behandlung und Placebo festzustellen.
• Eine Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse für UNCOVER 1, 2 und 3 in Woche 12 ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 12 bei auswertbaren Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis in den Studien 1, 2 und 3

N = Anzahl der Patienten in der zu behandelnden Bevölkerung

Ergebnisse unerwünschter Ereignisse in UNCOVER 1, 2 und 3

Nebenwirkungen

Tabelle 2 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die mit einer Rate von ≥ 1% im gepoolten Anteil der Patienten in der Ixekizumab-Gruppe im Vergleich zu Etanercept und Placebo während eines 12-wöchigen Behandlungszeitraums auftraten.

Tabelle 2: Nebenwirkungen der TALTZ-Gruppe ≥ 1% gegenüber Placebo bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis in den Studien 1, 2 und 3

* Die Gruppe der Infektionen der oberen Atemwege umfasst Nasopharyngitis und Rhinovirus-Infektionen.

Zukünftige Anweisungen für Ixekizumab

• Ein großer Teil der Psoriasis-Patienten erreicht während der Behandlung mit Ixekizumab schnell und nachhaltig eine helle oder fast helle Haut, was die Idee unterstützt, dass IL-17A eine zentrale Rolle bei der Psoriasis spielt. Immunopathogenese.
• Es wurde gezeigt, dass Ixekizumab 80 mg Q2W und Ixekizumab 80 mg Q4W in Bezug auf PASI 75, PASI 90 und PASI 100 in Woche 12 wirksamer sind als Etanercept 50 mg zweimal wöchentlich oder Placebo. Die Ergebnisse bleiben bis Woche 60 und darüber hinaus erhalten.
• Secukinumab ist derzeit der einzige andere Inhibitor des IL-17-Signalwegs, der von der US-amerikanischen FDA für die Behandlung von Plaque-Psoriasis zugelassen ist.
• Bisher wurden keine direkten Vergleiche dieser Arzneimittel durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit eines Wirkstoffs gegenüber dem anderen direkt zu überprüfen.
• Eine klinische Phase-III-Studie zeigte, dass Ixekizumab bei der Behandlung von Patienten mit aktiver Psoriasis dem Placebo statistisch überlegen war. Arthritis nach 24 Wochen, gemessen am Anteil der Patienten, die ein American College of Rheumatologie 20% (ACR20) Upgrade-Antwort.
• Daher kann Ixekizumab auch dazu dienen, die Symptome der Psoriasis-Arthritis zu lindern und das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen im Zusammenhang mit erhöhten IL-17-Spiegeln bei Patienten mit Psoriasis zu verringern.