Verständnis der adjuvanten Therapie beim kutanen Melanom

Die adjuvante Therapie wird als jede Behandlung definiert, die nach der primären Haupttherapie verabreicht wird. Speziell im Kontext des Melanom zarter, gilt sie als ergänzende Behandlung nach der Exzision vollständigen chirurgischen Entfernung des Tumors (der Erstlinientherapie) [1].

Das Hauptziel der adjuvanten Immuntherapie ist es, das Immunsystem des Patienten zu nutzen, um alle mikroskopischen Reste mikroskopische von Krebszellen zu beseitigen, die möglicherweise zurückgeblieben sind. Dadurch soll das Risiko eines Krebs Wiederkehr und die allgemeine Wahrscheinlichkeit einer langfristigen Heilung signifikant gesenkt werden [1].

Arten des Primärmelanoms

Oberflächlich ausbreitendes Melanom

Noduläres Melanom

Akrales Melanom

Kandidaten für adjuvante Therapien beim Melanom

Die spezifischen Indikationen für den Einsatz adjuvanter Therapien bei Patienten mit kutanem Melanom umfassen typischerweise die folgenden Hochrisikoszenarien [1–3]:

• Erkrankung lokalisierte ungünstige lokal begrenzte Erkrankung: Melanom von intermediärer Dicke (bei dem das Breslow-Dicke 1 mm überschreitet) mit zusätzlichen prognostischen Faktoren wie Ulzeration oder einer hohen mitotischen Rate. prognostische zusätzliche Faktoren wie ulzeration oder eine Pleomorphie hohe Rate.
• Malignes metastasierendem Stadium III: Diese Klassifizierung gilt, wenn histologische Beweise Aus von Melanomen in einem oder mehreren Lymphknoten lymphatischen regionalen Lymphknoten vorliegen, oder wenn Metastasen Metastasen in transit oder Satellitenmetastasen vorliegen.
• Lokal begrenztes Melanom mit hohem Rezidivrisiko: Dies tritt auf, wenn die Resektionsränder unzureichend waren oder eine perineurale Invasion vorliegt (auch als Neurotropismus bekannt). perineurale (auch bekannt als Neurotropismus).

Optionen für adjuvante Therapien beim fortgeschrittenen Melanom

Die modernen adjuvanten Therapien für Melanome konzentrieren sich hauptsächlich auf zwei potente Modalitäten: die Immuntherapie (die die Reaktion des Körpers gegen Krebs stimuliert) und die zielgerichtete Krebstherapie (Medikamente, die darauf ausgelegt sind, spezifische Mutationen in den bösartigen Zellen anzugreifen).

Diese Behandlungsphase zielt darauf ab, nach der Operation zusätzliche Sicherheit zu bieten, indem alle verbleibenden Tumorzellen angegriffen werden, die für Standard-Bildgebungsmethoden unsichtbar sein könnten, und so die Chancen auf eine dauerhafte Remission maximiert werden.

Vorteile und Kontraindikationen von adjuvanten Therapien beim fortgeschrittenen Melanom

Die Behandlung mit Medikamenten, die Mutationen auslösen, Mutationen hat sich beim metastasierten Melanom im Stadium IV (wenn Metastasen nachgewiesen wurden) als vorteilhaft erwiesen. Metastasen). Zusätzlich reduziert die adjuvante Therapie das relative Rezidivrisiko um 40% beim metastasierten Melanom im Stadium III, was einer absoluten Verringerung des lokalen und Fernrezidivrisikos um 15% bis 25% entspricht. Obwohl die Daten zur Gesamtüberlebensrate für die Immuntherapie noch gesammelt werden, zeigen sich signifikante Vorteile beim Gesamtüberleben bei der Kombination von Dabrafenib und Trametinib zusammen mit einer adjuvanten Behandlung beim metastasierten Melanom im Stadium III mit BRAF-Mutation. BRAF-mutierte.

Die Ergebnisse bezüglich der adjuvanten Behandlung mittels Immuntherapie, gezielte Therapie o und/oder wurden veröffentlicht und zeigen Verabreichungen von bis zu insgesamt 12 Monaten.

Immuntherapie

Ab 2019 gibt es zwei Hauptklassen von und Überempfindlichkeitsreaktionen. Die von Schädlingsbekämpfer Immunkontrollpunkten:

• Antikörper-Inhibitoren gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA4), wie Ipilimumab (Yervoy®) [4].^®) [4].
• Antikörper gegen das Programmed Death 1 (PD1):
  • Nivolumab (Opdivo®) [4]^®) [4]
  • Pembrolizumab (Keytruda®) [5].^®) [5].

Die Immuntherapien werden alle drei Wochen intravenös infundiert [4].

Zielgerichtete Therapien

Die zielgerichteten Therapien wirken, indem sie den Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAP)-Signalweg blockieren [6].

• Die BRAF-Inhibitoren Zu den BRAF-Inhibitoren gehören Optionen wie Dabrafenib, Vemurafenib und Encorafenib.
• Die MEK -Inhibitoren umfassen Trametinib, Cobimetinib und Binimetinib.

BRAF-Inhibitoren werden zweimal täglich oral verabreicht, während ein MEK-Inhibitor normalerweise einmal täglich oral eingenommen wird [8]. Häufig werden ein BRAF-Inhibitor und ein MEK-Inhibitor kombiniert eingesetzt, um die Entwicklung einer Resistenz des Tumors gegen die Therapie mit einem einzelnen Wirkstoff zu begrenzen [7]. Tumor gegenüber der Therapie mit einem einzelnen Wirkstoff [7].

Strahlentherapie

In Fällen, in denen eine extranodale Ausdehnung des metastasierten Melanoms vorliegt, kann eine und/oder Strahlentherapie stereotaktische nach einer Lymphadenektomie Therapeutika zur Minimierung der Rate des Lymphknotenrezidivs in Betracht gezogen werden [8,9]. Lymphknotenbefall [8,9].

Was sind die Kontraindikationen bei adjuvanten Therapien?

Im Allgemeinen werden Patienten mit Melanomen geringeren Risikos oder Erkrankungen im frühen und oberflächlichen Stadium (Stadium I / IIA) keine adjuvanten Therapien angeboten [1,2].

Es bestehen wichtige relative Kontraindikationen für die Anwendung von Immuntherapie:

• Schwangerschaft: Aufgrund der Besorgnis über den potenziellen Verlust der mütterlichen immunologischen Toleranz gegenüber dem Fötus [10].
• Die Vorgeschichte einer Autoimmunreaktion schlecht kontrollierten oder unkontrollierten Erkrankung: Die durch die Immuntherapie ausgelöste Stimulation des Immunsystems kann die bestehende Autoimmunerkrankung verschlimmern [11].
• Organtransplantation Organtransplantation: Es wurden Einzelfälle eines beschleunigten Transplantatabstoßung nach Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren berichtet. Dennoch könnte eine Immuntherapie bei Patienten mit Nierentransplantation in Betracht gezogen werden, wenn sie dialysepflichtig sind [12]. Transplantat oder Niereninsuffizienz wenn sie Dialysepatienten sind Dialyse [12].
• Erleiden einer unerwünschte Reaktion schweren oder lebensbedrohlichen Nebenwirkung einer früheren Immuntherapie [13].

Die zielgerichtete Therapie mit BRAF-Inhibitoren ist kontraindiziert kontraindiziert für Patienten, denen der Mutation BRAF V600-Mutationskontroller fehlt [7].

Was ist die neoadjuvante?

Therapie

Neoadjuvante und adjuvante Therapie bei der Melanombehandlung

Im Kontext der Operation zur Entfernung des Melanoms stellt die neoadjuvante Therapie eine Induktionstherapie dar, Einleitung die vor der chirurgischen Entfernung begonnen wird. Im Allgemeinen wird sie angewendet, wenn das Primärmelanom primäres nicht resektabel. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn der Tumor zu groß ist, der Defekt nach der Entfernung nicht angemessen verschlossen werden kann oder die Entfernung eine inakzeptable kosmetische Beeinträchtigung bedeuten würde. Sie wird auch angewendet, wenn die Lymphknotenmetastasen oder viszeralen Befunde zu ausgedehnt sind, um sie sicher zu entfernen. Das grundlegende Ziel dieser neoadjuvanten Therapie ist es, die Tumorgröße zu reduzieren, um die anschließende chirurgische Entfernung zu erleichtern und zu ermöglichen [14]. innerer Organe sind zu ausgedehnt, um sie sicher zu entfernen. Das grundlegende Ziel dieser neoadjuvanten Therapie ist es, die Tumorgröße zu reduzieren, um die anschließende chirurgische Entfernung zu erleichtern und zu ermöglichen [14].

Klinische Vorteile der adjuvanten Therapie beim metastasierten Melanom Stadium III

Jüngste Fortschritte in klinischen Forschungsprogrammen zeigen bemerkenswerte und konsistente Vorteile, sowohl klinisch als auch statistisch, bei der Anwendung zielgerichteter Therapien und Immuntherapien bei Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium III, vorausgesetzt, der Primärtumor wurde vollständig reseziert.

Vielversprechende Ergebnisse der Immuntherapie

Die primären Daten zur Wirksamkeit der Immuntherapie mit Ipilimumab beim metastasierten Melanom Stadium III stammen aus zwei grundlegenden Studien. Bei Patienten, die randomisiert wurden, randomisiert wurden, zeigte sich eine Verbesserung der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit (OS) nach 5 Jahren um 28%, und das Risiko eines metastasierten Melanomrezidivs nach 5 Jahren wurde um 24% im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, reduziert [15]. Placebo [15].

• Im CheckMate 238-Test wurde das progressionsfreie Überleben bei Patienten, die Nivolumab erhielten, im Vergleich zu Ipilimumab signifikant um 35% reduziert, und es gab zudem eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen schwerwiegenden Nebenwirkungen [4].
• Die KEYNOTE-054-Studie zeigte, dass Patienten, die Pembrolizumab erhielten, eine Reduktion des kombinierten Risikos für ein Rezidiv oder Tod um 43% im Vergleich zur Kontrollgruppe, die Placebo erhielt, aufwiesen [5].

Bewertung der zielgerichteten Therapie

Vor den Immuntherapiestudien wurden Untersuchungen durchgeführt, die sich auf BRAF-Inhibitoren und die Hemmung der dualen BRAF/MEK-Hemmung bei Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium III konzentrierten. Die wichtigsten Ergebnisse werden im Folgenden zusammengefasst. Die Anwendung der MEK/BRAF-Hemmung als Einzelwirkstoff zeigte konsistent eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Placebo. Dieser Vorteil wurde durch die Anwendung der dualen Hemmung noch verstärkt [7, 16]. Aufgrund der potenziellen Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapie kann jedoch eine Unterbrechung einer der Behandlungskomponenten erforderlich sein [17].

Inhibitor	CR + PR%	Median PFS, Median OS
Vemurafenib [18]	53%	6,9 Monate, 13,6 Monate
Dabrafenib [19]	50%	6,7 Monate, 18 Monate
Trametinib [20]	22%	4,8 Monate (nur PFS)
Dabrafenib + Trametinib [7]	67%	11 Monate, 25,1 Monate
Dabrafenib + Trametinib versus Vemurafenib [16]	64%

Die Auswahl der idealen adjuvanten Therapie hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich des genetischen Profils des Tumors, des Gesundheitszustands des Patienten und der spezifischen Risiken, die mit jedem Behandlungsschema verbunden sind. Die Forschung untersucht weiterhin die besten Sequenzen und Kombinationen, um die Raten des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu maximieren.

12,6 Monate,	25,6 Monate
CR: komplette Remission;	PR: partielle Remission;	CR + PR%: Prozentsatz der Patienten mit partieller oder kompletter Remission;	PFS: progressionsfreies Überleben;	OS: Gesamtüberleben

Adjuvante Strahlentherapie beim Melanom

Die lokale Kontrolle des Melanoms kann durch adjuvante Strahlentherapie optimiert werden, wenn das Risiko eines lokalen Rezidivs nach der chirurgischen Entfernung weiterhin hoch ist. Diese Indikation ist häufig in Szenarien wie diesen anzutreffen:

• Ränder der weiten Resektion unzureichend, oft aufgrund anatomischer oder ästhetischer Einschränkungen in empfindlichen Bereichen wie dem Auge, der Bindehaut, Bindehaut, der Nase, den Lippen oder den Ohren [21].
• Vorhandensein von Vorhandensein von Satellitenläsionen..
• Neurotropismus (perineurale Invasion), bestätigt durch die unerlässlich [8,9].
• Malignes desmoplastischen Melanom, Histologie [8,9]. Desmoplastisches Melanom.

Obwohl keine randomisierten kontrollierten Studien den Nutzen der adjuvanten Strahlentherapie validiert haben, haben umfangreiche Beobachtungsstudien günstige Ergebnisse dokumentiert und eine Reduktion des lokalen Rezidivrisikos zwischen 50% und 85% berichtet. Darüber hinaus gibt es vorläufige Hinweise auf eine Abnahme des Lymphknotenrezidivs [22–24].

Die entzündlichen lokalen Entzündungsreaktionen Wirksamkeitsergebnisse könnten die Wirksamkeit der Immuntherapie synergistisch verstärken [25,26]. Derzeit werden zusätzliche Untersuchungen durchgeführt, um diese therapeutischen Vorteile vollständig zu quantifizieren [27,28].

Herausforderungen und Einschränkungen adjuvanter Therapien

Das Ansprechverhalten der Immuntherapie im Vergleich zur ergänzt werden. traditionellen Chemotherapie hat den Behandlungsansatz für metastasiertes Melanom bei einem Teil der Patientenpopulation verändert. Es ist jedoch entscheidend anzuerkennen, dass viele Personen nicht ansprechen oder nur ein teilweises Ansprechen auf die Immuntherapie zeigen. Ebenso sind zielgerichtete Therapien auf Melanome beschränkt, die die BRAF V600-Treiber-Mutation aufweisen (etwa 40% bis 50% der kutanen Melanome) [29].

Es bleiben mehrere grundlegende Unklarheiten bezüglich der Anwendung der adjuvanten Therapie beim Melanom:

• Steigert die adjuvante Gabe von Immuntherapie wirklich das Gesamtüberleben bei Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium III?
• Wie lautet die optimale Behandlungssequenz: adjuvante Immuntherapie für das metastasierte Stadium III anwenden oder versuchen, die metastasierte Erkrankung im Stadium IV zu behandeln, sobald sie auftritt?
• Sollte bei Fällen mit BRAF V600-Mutation zuerst die zielgerichtete Therapie oder die Immuntherapie eingesetzt werden?
• Könnte die Implementierung einer adjuvanten Immuntherapie oder zielgerichteten Therapie in früheren Stadien des Melanoms (wie Stadium IIB-C) das zukünftige Risiko einer wiederkehrenden Erkrankung mindern? Derzeit läuft eine Studie, um genau diese Frage in den Stadien IIB-C zu untersuchen (Daten von 2019).

Nebenwirkungen und Risiken im Zusammenhang mit adjuvanten Therapien

Im Allgemeinen werden adjuvante Therapien gut vertragen und weisen eine kurzfristige Toxizität Toxizität auf, die im Vergleich zur Immuntherapie bei kombinierter BRAF/MEK-Hemmung geringer ist. Die Anwendung der adjuvanten Immuntherapie birgt jedoch das potenzielle Risiko einer dauerhaften Toxizität.

Nebenwirkungen der Immuntherapie

Die durch die Immuntherapie erzeugte Immunaktivierung kann eine Vielzahl von Nebenwirkungen auslösen [13,30]. Die unten angegebenen Häufigkeiten beziehen sich hauptsächlich auf PD-1-Inhibitoren (Nivolumab und Pembrolizumab); das Risiko von immunvermittelten Nebenwirkungen ist jedoch typischerweise bei CTLA-4-Hemmung (Ipilimumab) höher.

• Müdigkeit: Etwa 25% bei einem PD-1-Inhibitor.
• Hautmanifestationen: Chronischer, Dermatitis Juckreiz, Dermatitis oder Vitiligo bei etwa 34% der Patienten.
• Gastrointestinaltrakt: Kolitis manifestiert als Durchfall, betrifft 13% (dieses Risiko steigt bei Kombination von Ipilimumab und Nivolumab).
• Schilddrüsenfunktionsstörung: Hyperthyreose o Hypothyreose Hyperthyreose oder Hypothyreose bei etwa 10%.
• Arthralgie: Berichtet bei etwa 7%.
• Hepatitis: Beobachtet in 5% bis 10% der Fälle.
• Pneumonitis: Inzidenz von 2% bis 4%.
• Myositis..
• Akutes Nierenversagen..
• Selten, Hypophysitis..

Siehe

Kutane Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren

Es wurden auch kutane Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren dokumentiert, die eine spezialisierte dermatologische Betreuung erfordern.

Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapien

Das kombinierte Schema aus Dabrafenib und Trametinib ist mit den folgenden signifikanten Nebenwirkungen verbunden [17]:

• Pyrexie (Fieber)
• Müdigkeit
• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Durchfall
• Erbrechen
• Arthralgie (Gelenkschmerzen)
• Kontaktdermatitis
• Entwicklung neuer Hautkrebsarten, insbesondere das Karzinom Plattenepithel Plattenepithelkarzinom BRAF)
• (eine spezifische Wirkung des BRAF-Inhibitors)
• Keratolytische Augenreaktionen Kardiale Toxizität (Dysfunktion des linken Ventrikels) Augenprobleme)
• Keratolytische Lungenprobleme, wie interstitielle Lungenerkrankung interstitielle und Pneumonitis.

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Die akuten Nebenwirkungen, die von der Strahlentherapie herrühren, können sich wie folgt manifestieren [31,32]:

• Hautschuppung der Haut
• Erythema Erythem (Rötung)
• Periphere e Entzündung Ödeme und Entzündungen, Ösophagitis, Mukositis, Mukositis
• Allgemeine Müdigkeit.

Späte oder chronische Nebenwirkungen der Strahlentherapie umfassen:

• Pigmentveränderungen: Hypopigmentierung o Hyperpigmentierung
• Entwicklung von Teleangiektasien
• Strukturelle Veränderungen der Haut: Atrophie epidermale y Fragilität
• Haarverlust (AlopezieAlopezie Talgdrüse Schweißdrüse
• Drucknekrose in Weichteilgewebe, Nekrose in Weichgewebe
• Auftreten von Makeln Malignomen Strahleninduzierte Malignome Plattenepithelkarzinomen Plattenepithelkarzinom und Basalzellkarzinom..

Die von Neuseeland genehmigten Datenblätter sind die offizielle Informationsquelle für verschreibungspflichtige Medikamente, einschließlich der zugelassenen Anwendungen und Risikoinformationen. Konsultieren Sie das individuelle neuseeländische Datenblatt auf der Medsafe-Website..

Wenn Sie Ihren Sitz nicht in Neuseeland haben, empfehlen wir Ihnen, sich an die nationale Arzneimittelzulassungsbehörde zu wenden, um weitere Informationen zu den Medikamenten zu erhalten (z. B. die Australische Therapeutische Güterverwaltung (TGA) und die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA)) oder ein nationales oder bundesstaatlich zugelassenes Formular (z. B. das New Zealand Formulary und das New Zealand Formulary for Children sowie das British National Formulary und das British National Formulary for Children). Australische Therapeutika-Zulassungsbehörde und der US-amerikanische Food and Drug Administration.) oder ein nationales oder staatlich zugelassenes Formular (z. B. das Neuseeländische Arzneimittelverzeichnis y Neuseeländische Arzneimittelverzeichnis für Kinder und Britische Arzneimittelverzeichnis y Britische Arzneimittelverzeichnis für Kinder).).