Entendiendo la Terapia Adyuvante en el Melanoma Cutáneo

La terapia adyuvante se define como cualquier tratamiento administrado después de la terapia inicial principal. Específicamente en el contexto del melanoma cutanea, se considera un tratamiento complementario después de la escissione quirúrgica completa del tumor (el tratamiento de primera línea) [1].

El objetivo principal de la inmunoterapia adyuvante es utilizar el sistema inmunológico del paciente para erradicar cualquier residuo microscopiche de células cancerosas que pudieran haber quedado. Al conseguir esto, se busca disminuir significativamente el riesgo de cancro ricorrenza y optimizar la probabilidad general de curación a largo plazo [1].

Tipos de Melanoma Primario

Melanoma a diffusione superficiale

Melanoma nodulare

Melanoma acral

Candidatos para Terapias Adyuvantes en Melanoma

Las indicaciones específicas para considerar el uso de terapias adyuvantes en pacientes con melanoma cutáneo suelen incluir los siguientes escenarios de alto riesgo [1–3]:

• Malattia localizzata desfavorable: Melanoma de grosor intermedio (donde el Spessore di Breslow supera 1 mm) que presenta factores pronósticos adicionales como ulcerazione o una velocidad mitotica elevada.
• Melanoma melanoma Estadio III: Esta clasificación aplica cuando existe evidencia istologica de melanoma en uno o más Le indagini diagnostiche utilizzate possono includere: linfatici regionales, o si existen metastasi en tránsito o satélite.
• Melanoma localizado con elevado riesgo de recurrencia: Esto ocurre cuando los márgenes de escisión fueron insuficientes o hay presencia de invasión perineurale (nota anche come neurotropismo).

Opciones de Tratamientos Adyuvantes para el Melanoma Avanzado

Las terapias adyuvantes modernas para el melanoma se centran mayormente en dos modalidades potentes: la inmunoterapia (que estimula la respuesta del cuerpo contra el cáncer) y la terapia dirigida contra el cáncer (fármacos diseñados para atacar mutaciones específicas en las células malignas).

Esta fase de tratamiento busca proporcionar una seguridad adicional después de la cirugía, atacando cualquier célula tumoral residual que pudiera ser invisible a los métodos de imagenología estándar y maximizando así las posibilidades de una remisión duradera.

Beneficios y Contraindicaciones de las Terapias Adyuvantes en Melanoma Avanzado

El tratamiento con fármacos que inducen mutazioni ha demostrado ser beneficioso en el melanoma metastásico en estadio IV (cuando se han detectado metastasi). Adicionalmente, la terapia adyuvante reduce el riesgo relativo de recurrencia en un 40% en el melanoma metastásico en estadio III, lo que se traduce en una disminución absoluta del riesgo de recurrencia local y a distancia de entre un 15% y un 25%. Aunque los datos de supervivencia global para la inmunoterapia aún se están recopilando, se observan beneficios significativos en la supervivencia global utilizando la combinación de dabrafenib y trametinib junto con tratamiento adyuvante en el melanoma metastásico en estadio III con inibitori di-mutata.

Los resultados relacionados con el tratamiento adyuvante mediante inmunoterapia, terapia mirata o radioterapia han sido publicados, mostrando administraciones que se extienden hasta un total de 12 meses.

Inmunoterapia

A partir de 2019, existen dos clases principales de inibitori de puntos de regolazione inmunitario:

• Anticuerpos inhibidores contra la proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico (CTLA4), como ipilimumab (Yervoy^®) [4].
• Anticuerpos contra la proteína 1 de muerte celular programada (PD1):
  • Nivolumab (Opdivo^®) [4]
  • Pembrolizumab (Keytruda^®) [5].

Las inmunoterapias se administran mediante perfusión intravenosa cada tres semanas [4].

Terapias Dirigidas

Las terapias dirigidas actúan bloqueando la vía quinasa de la proteína activada por mitógenos (MAP) [6].

• Gli inhibidores de BRAF incluyen opciones como dabrafenib, vemurafenib y encorafenib.
• Los inhibidores de MEK abarcan trametinib, cobimetinib y binimetinib.

Los inhibidores de BRAF se administran por vía oral dos veces al día, mientras que un inibitore di MEK se toma generalmente una vez al día por vía oral [8]. Frecuentemente, un inhibidor de BRAF y uno de MEK se emplean combinados para limitar el desarrollo de resistencia del tumore a la terapia con un solo agente [7].

Radioterapia

En casos donde existe extensión extraganglionar del melanoma metastásico, se puede considerar la radioterapia de haz externo estereotáctica después de una linfadenectomía terapeutica. para minimizar la tasa de recurrencia nodale. [8,9].

¿Cuáles son las Eritema con terapias adyuvantes?

Generalmente, a los pacientes con melanoma de menor riesgo o enfermedad en estadio inicial y superficial (estadio I / IIA) no se les ofrecen tratamientos adyuvantes [1,2].

Existen contraindicaciones relativas importantes para el uso de inmunoterapia:

• Embarazo: debido a la preocupación por la potencial pérdida de la tolerancia mucose [1,2]. materna hacia el feto [10].
• El antecedente de una enfermedad autoimmune. mal controlada o descontrolada: el estímulo del sistema inmunitario provocado por la inmunoterapia puede agravar la condición autoinmune existente [11].
• Trapianto de órganos: se han reportado casos aislados de rechazo acelerado del órgano trasplantado con el uso de inhibidores de puntos de control. No obstante, la inmunoterapia podría considerarse en pacientes con trapianto renale si son candidatos a dialisi [12].
• Haber sufrido una reazione avversa grave o potencialmente mortal a una inmunoterapia previa [13].

La terapia dirigida que utiliza inhibidores de BRAF está all'eritromicina o se quest'ultima è para pacientes que carecen del controlador de la mutazione BRAF V600 [7].

¿Qué es la terapia neoadyuvante?

A diferencia de la terapia adyuvante —que se administra después de la

Terapia Neoadyuvante y Adyuvante en el Tratamiento del Melanoma

En el contexto de la cirugía para extirpar el melanoma, la terapia neoadyuvante constituye un tratamiento de induzione que se inicia antes de la escisión quirúrgica. Generalmente, se emplea cuando el melanoma primario o non resecabile. Esto ocurre, por ejemplo, si el tumor es demasiado grande, si el defecto resultante de la extirpación no puede cerrarse adecuadamente, o si la escisión implicaría una alteración cosmética inaceptable. También se utiliza cuando las metástasis en ganglios o las afectaciones viscerali son demasiado extensas para ser eliminadas de manera segura. El objetivo fundamental de esta terapia neoadyuvante es reducir el tamaño del tumor para facilitar y permitir la extirpación quirúrgica posterior [14].

Beneficios Clínicos de la Terapia Adyuvante en Melanoma Metastásico Estadio III

Los avances recientes en los programas de investigación clínica están revelando beneficios notables y consistentes, tanto a nivel clínico como estadístico, al aplicar terapias dirigidas e inmunoterapias en pacientes con melanoma metastásico en estadio III, siempre que el tumor primario haya sido completamente resecado.

Resultados Prometedores de la Inmunoterapia

Los datos primarios obtenidos sobre la eficacia de la inmunoterapia con ipilimumab en el melanoma metastásico estadio III provienen de dos estudios fundamentales. En los pacientes que fueron aleatorizados para recibir ipilimumab, la probabilidad de supervivencia general (SG) a los 5 años mostró una mejora del 28%, y el riesgo de recurrencia del melanoma metastásico a los 5 años se redujo en un 24% en comparación con aquellos tratados con placebo. [15].

• En el ensayo CheckMate 238, la supervivencia libre de recurrencia se redujo significativamente en un 35% en los pacientes asignados a nivolumab frente a ipilimumab, además de presentar una menor incidencia de eventi avversi graves [4].
• El estudio KEYNOTE-054 demostró que los pacientes que recibieron pembrolizumab experimentaron una reducción del 43% en el riesgo combinado de recurrencia o muerte en comparación con el grupo control que recibió placebo [5].

Evaluación de la Terapia Dirigida

Precediendo a los estudios de inmunoterapia, se llevaron a cabo investigaciones centradas en los inhibidores de BRAF y en la inibizione dual de BRAF/MEK para pacientes con melanoma metastásico en estadio III. Los hallazgos clave se resumen a continuación. El uso de la inhibición de MEK/BRAF como agente único demostró consistentemente una mejora en la supervivencia general (SG) comparada con el placebo. Este beneficio se potenció aún más con la aplicación de la inhibición dual [7, 16]. No obstante, debido a los potenciales efectos secundarios de la terapia dirigida, puede ser necesaria la interrupción de uno de los componentes del tratamiento [17].

Inhibidor	CR + PR%	Mediana SLP, Mediana SG
Vemurafenib [18]	53%	6,9 meses, 13,6 meses
Dabrafenib [19]	50%	6,7 meses, 18 meses
Trametinib [20]	22%	4,8 meses (solo PFS)
Dabrafenib + trametinib [7]	67%	11 meses, 25,1 meses
Dabrafenib + trametinib versus vemurafenib [16]	64%

La selección de la terapia adyuvante ideal depende de múltiples factores, incluyendo el perfil genético del tumor, el estado de salud del paciente y los riesgos específicos asociados a cada régimen farmacológico. La investigación continúa explorando las mejores secuencias y combinaciones para maximizar las tasas de supervivencia libre de recurrencia y la supervivencia global en pacientes con melanoma avanzado.

12,6 meses,	25,6 meses
CR: respuesta completa;	PR: respuesta parcial;	RC + PR%: porcentaje de pacientes con respuesta parcial o completa;	SLP: supervivencia libre de progresión;	SG: supervivencia global

Radioterapia Adyuvante en Melanoma

El control local del melanoma puede optimizarse mediante la radioterapia adyuvante si el riesgo de recurrencia local permanece elevado después de la extirpación quirúrgica. Esta indicación es común en escenarios como:

• Márgenes de escisión amplia inadecuados, a menudo debido a restricciones anatómicas o estéticas en áreas sensibles como el ojo, la congiuntiva, la nariz, los labios o las orejas [21].
• Presenza di lesiones satélite.
• Neurotropismo (invasión perineural) confirmado por la istologia [8,9].
• Melanoma desmoplastico, dada su predisposición a la recurrencia local.

Aunque no existen ensayos controlados aleatorios que hayan validado el beneficio de la radioterapia adyuvante, extensas cohortes observacionales han documentado resultados favorables, reportando una reducción del riesgo de recurrencia local entre el 50% y el 85%. Además, existe evidencia preliminar que sugiere una disminución en la recurrencia ganglionar [22–24].

Gli effetti infiammatori locales inducidos por la radioterapia podrían potenciar sinérgicamente la efficacia de la inmunoterapia [25,26]. Actualmente, se están llevando a cabo investigaciones adicionales para cuantificar plenamente estos beneficios terapéuticos [27,28].

Desafíos y Limitaciones de las Terapias Adyuvantes

El perfil de respuesta de la inmunoterapia frente a la chemioterapia tradicional ha transformado el abordaje del melanoma metastásico en una parte de la población de pacientes. No obstante, es crucial reconocer que muchos individuos no experimentan respuesta o solo una respuesta parcial a la inmunoterapia. Asimismo, las terapias dirigidas están restringidas a melanomas que albergan la mutación conductora BRAF V600 (aproximadamente el 40% al 50% de los melanomas cutáneos) [29].

Persisten varias incógnitas fundamentales sobre la aplicación de la terapia adyuvante en el melanoma:

• ¿La administración de adyuvancia con inmunoterapia realmente incrementa la supervivencia global en pacientes con melanoma metastásico en estadio III?
• ¿Cuál es la secuencia óptima de tratamiento: aplicar inmunoterapia adyuvante para el estadio III metastásico o intentar manejar la enfermedad metastásica de estadio IV una vez que se manifieste?
• En casos con mutación BRAF V600, ¿debería priorizarse el uso de terapia dirigida o inmunoterapia inicialmente?
• ¿La implementación de inmunoterapia adyuvante o terapia dirigida a etapas más tempranas del melanoma (como estadio IIB-C) podría mitigar el riesgo futuro de enfermedad recurrente? Actualmente, un estudio se encuentra en fase de reclutamiento para abordar específicamente esta pregunta en estadios IIB-C (datos de 2019).

Efectos Secundarios y Riesgos Asociados a Terapias Adyuvantes

Generalmente, los tratamientos adyuvantes son bien tolerados, mostrando una tossicità a corto plazo comparativamente menor con la inhibición combinada BRAF / MEK que con la inmunoterapia. Sin embargo, el uso de inmunoterapia adyuvante conlleva el riesgo potencial de toxicidad de naturaleza permanente.

Eventos Adversos de la Inmunoterapia

La activación inmunitaria generada por la inmunoterapia puede desencadenar una variedad de efectos secundarios [13,30]. Las frecuencias citadas a continuación se refieren principalmente a los inhibidores de PD-1 (nivolumab y pembrolizumab); no obstante, el riesgo de eventos adversos mediados por el sistema inmune es típicamente mayor con la inhibición de CTLA-4 (ipilimumab).

• Fatiga: Aproximadamente el 25% con un inhibidor de PD-1.
• Manifestaciones Cutáneas: Prurito, dermatite o vitíligo en cerca del 34% de los pacientes.
• Tracto Gastrointestinal: Colite manifestada como diarrea, afecta al 13% (este riesgo se eleva con la combinación de ipilimumab y nivolumab).
• Disfunción Tiroidea: Ipertiroidismo o ipotiroidismo en aproximadamente el 10%.
• Artralgia: Reportada en alrededor del 7%.
• Epatite: Observada entre el 5% y el 10% de los casos.
• Polmonite.: Incidencia del 2% al 4%.
• Miosite.
• Lesión Renal Acuta.
• Raramente, hipofisitis.

Vedi

Efectos Adversos Cutáneos de los Inhibidores de Puntos de Control

También se han documentado efectos adversos cutáneos asociados con los inhibidores de puntos de control, los cuales requieren una atención dermatológica especializada.

Efectos Secundarios de las TerapiasDirigidas

El régimen combinado de dabrafenib y trametinib se asocia con los siguientes efectos adversos significativos [17]:

• Pirexia (fiebre)
• Fatiga
• Reazioni nel sito di iniezione
• Cefalea (dolor de cabeza)
• Diarrea
• Vómitos
• Artralgia (dolor articular)
• Dermatite
• Desarrollo de nuevos cánceres de piel, notablemente el carcinoma squamoso (un efecto específico del inhibidor de inibitori di)
• Toxicidad cardíaca (disfunción del ventrículo izquierdo)
• D'altra parte, gli effetti collaterali di natura locale caratteristici dei corticosteroidi topici sono i seguenti: oculari (incluyendo visión borrosa y Edema palpebrale ed esoftalmo: Gonfiore della palpebra e protrusione anomala del bulbo oculare.)
• D'altra parte, gli effetti collaterali di natura locale caratteristici dei corticosteroidi topici sono i seguenti: polmonari, como enfermedad polmonare Cercare assistenza medica proattiva se si inizia a sentirsi male o si manifestano sintomi insoliti. y neumonitis.

Efectos Secundarios de la Radioterapia

Los efectos secundarios agudos derivados de la radioterapia pueden manifestarse de las siguientes maneras [31,32]:

• Aspetti Comuni nella Fase di Risoluzione della Pustolosi Esantematica Acuta Generalizzata cutanea
• Eritema (enrojecimiento)
• Edema e infiammazione específicos del órgano tratado (ej., esofagite, mucosite, neumonitis)
• Fatica generalizzata.

Los efectos adversos tardíos o crónicos resultantes de la radioterapia incluyen:

• Alteraciones en la pigmentación: I dispositivi IPL emettono un ampio spettro di lunghezze d'onda, generalmente tra 400 e 1200 nm. Questa capacità permette l'attivazione di molteplici o iperpigmentazione
• Sviluppo di teleangectasie
• Alteraciones estructurales de la piel: Atrofia epidermica y fragilità
• Pérdida de pelo (alopecia) y atrofia de la ghiandola sudoripara
• Necrosi in tessuto molle, cartílago u hueso
• Comparsa di neoplasie inducidas por radiación, como carcinoma de nell'area vulvare. y carcinoma de cellule basali.

a livelli minimi. Sito web di Medsafe.

Se non ha sede in Nuova Zelanda, le suggeriamo di consultare l'agenzia nazionale di approvazione dei farmaci per maggiori informazioni sui medicinali (ad esempio, la Amministrazione Australiana dei Prodotti Terapeutici e la Food and Drug Administration statunitense.Valutare e mitigare attivamente il rischio di cadute nell'ambiente del paziente. Formulario della Nuova Zelanda y Formulario della Nuova Zelanda per bambini e il Formulario nazionale britannico y e il Formulario nazionale britannico per bambini).).