Entendiendo la Terapia Adyuvante en el Melanoma Cutáneo

La terapia adyuvante se define como cualquier tratamiento administrado después de la terapia inicial principal. Específicamente en el contexto del melanoma cutáneo, se considera un tratamiento complementario después de la escisión quirúrgica completa del tumor (el tratamiento de primera línea) [1].

El objetivo principal de la inmunoterapia adyuvante es utilizar el sistema inmunológico del paciente para erradicar cualquier residuo microscópico de células cancerosas que pudieran haber quedado. Al conseguir esto, se busca disminuir significativamente el riesgo de cáncer recurrencia y optimizar la probabilidad general de curación a largo plazo [1].

Tipos de Melanoma Primario

Melanoma de extensión superficial

Melanoma nodularEntendiendo el Melanoma Nodular El melanoma nodular constituye una forma invasora de melanoma. El melanoma, en general, es un cáncer de piel potencialmente grave que se origina en las células productoras de pigmento, conocidas como melanocitos (pigmento). Según datos procedentes del Registro de Cáncer de Nueva Zelanda, en 2008 se diagnosticaron 2256 melanomas invasores, y al menos el 15% de estos fueron clasificados como melanoma nodular. Ese mismo año, se más

Melanoma acral

Candidatos para Terapias Adyuvantes en Melanoma

Las indicaciones específicas para considerar el uso de terapias adyuvantes en pacientes con melanoma cutáneo suelen incluir los siguientes escenarios de alto riesgo [1–3]:

• Enfermedad localizada desfavorable: Melanoma de grosor intermedio (donde el Espesor de Breslow supera 1 mm) que presenta factores pronósticos adicionales como ulceración o una velocidad mitótica elevada.
• Melanoma metastásico Estadio III: Esta clasificación aplica cuando existe evidencia histológica de melanoma en uno o más ganglios linfáticos regionales, o si existen metástasis en tránsito o satélite.
• Melanoma localizado con elevado riesgo de recurrencia: Esto ocurre cuando los márgenes de escisión fueron insuficientes o hay presencia de invasión perineural (también conocida como neurotropismo).

Opciones de Tratamientos Adyuvantes para el Melanoma Avanzado

Las terapias adyuvantes modernas para el melanoma se centran mayormente en dos modalidades potentes: la inmunoterapia (que estimula la respuesta del cuerpo contra el cáncer) y la terapia dirigida contra el cáncer (fármacos diseñados para atacar mutaciones específicas en las células malignas).

Esta fase de tratamiento busca proporcionar una seguridad adicional después de la cirugía, atacando cualquier célula tumoral residual que pudiera ser invisible a los métodos de imagenología estándar y maximizando así las posibilidades de una remisión duradera.

Beneficios y Contraindicaciones de las Terapias Adyuvantes en Melanoma Avanzado

El tratamiento con fármacos que inducen mutaciones ha demostrado ser beneficioso en el melanoma metastásico en estadio IV (cuando se han detectado metástasis). Adicionalmente, la terapia adyuvante reduce el riesgo relativo de recurrencia en un 40% en el melanoma metastásico en estadio III, lo que se traduce en una disminución absoluta del riesgo de recurrencia local y a distancia de entre un 15% y un 25%. Aunque los datos de supervivencia global para la inmunoterapia aún se están recopilando, se observan beneficios significativos en la supervivencia global utilizando la combinación de dabrafenibEntendiendo Dabrafenib (TAFINLAR™): Mecanismo de Acción y Uso en Melanoma El fármaco Dabrafenib, comercializado como cápsula TAFINLAR™, recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) en 2013. Su indicación inicial fue para tratar a pacientes con melanoma metástasico o no extirpable que presentaran la mutación V600E del gen BRAF, confirmada mediante una prueba validada por la FDA. Coincidentemente con esta aprobación, la FDA también más y trametinibTrametinib: Mecanismo de Acción y Aplicaciones Clínicas en Melanoma El 29 de mayo de 2013, se marcó un hito en el tratamiento oncológico cuando la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) dio luz verde a Trametinib (comercializado como MEKINIST™, GlaxoSmithKline, LLC). Inicialmente, fue aprobado como monoterapia para pacientes con melanoma metastásico o no operable que portaran las mutaciones BRAF V600E o V600K, siempre que fueran detectadas más junto con tratamiento adyuvante en el melanoma metastásico en estadio III con BRAF-mutante.

Los resultados relacionados con el tratamiento adyuvante mediante inmunoterapia, terapia dirigida o radioterapia han sido publicados, mostrando administraciones que se extienden hasta un total de 12 meses.

Inmunoterapia

A partir de 2019, existen dos clases principales de inhibidores de puntos de control inmunitario:

• Anticuerpos inhibidores contra la proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico (CTLA4), como ipilimumab (Yervoy^®) [4].
• Anticuerpos contra la proteína 1 de muerte celular programada (PD1):
  • NivolumabComprendiendo Nivolumab: Usos y Aprobaciones Nivolumab, comercializado bajo la marca OPDIVO® por Bristol Myers Squibb (Nueva Jersey, EE. UU.), es un anticuerpo que bloquea el receptor de muerte programada 1 (PD-1). Su indicación inicial y principal aprobación fue para el tratamiento del melanoma avanzado. Indicaciones de Uso de Nivolumab en Melanoma Desde su introducción, Nivolumab ha expandido significativamente sus indicaciones. En diciembre de 2014, la Administración de Drogas y Alimentos más (Opdivo^®) [4]
  • Pembrolizumab  ¿Qué es Pembrolizumab? Pembrolizumab, conocido anteriormente como lambrolizumab y comercializado bajo la marca Keytruda®, es un fármaco desarrollado por Merck and Co (Nueva Jersey, EE. UU.). Este medicamento está diseñado para actuar sobre el receptor de muerte celular programada 1 (PD-1) receptor. Su indicación principal es el tratamiento del melanoma metastásico. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la aprobación acelerada al pembrolizumab como más (Keytruda^®) [5].

Las inmunoterapias se administran mediante perfusión intravenosa cada tres semanas [4].

Terapias Dirigidas

Las terapias dirigidas actúan bloqueando la vía quinasa de la proteína activada por mitógenos (MAP) [6].

• Los inhibidores de BRAF incluyen opciones como dabrafenib, vemurafenib y encorafenib.
• Los inhibidores de MEK abarcan trametinib, cobimetinib¿Qué es Cobimetinib (Cotellic™)? Cobimetinib, comercializado como Cotellic™, es un medicamento de prescripción desarrollado por Genentech Inc. en California, EE. UU. Este fármaco se administra específicamente en combinación con vemurafenib para tratar a pacientes diagnosticados con melanoma. La aprobación regulatoria para Cobimetinib fue otorgada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 2015. Posteriormente, en abril de 2017, Medsafe aprobó su uso para el tratamiento más y binimetinib.

Los inhibidores de BRAF se administran por vía oral dos veces al día, mientras que un inhibidor de MEK se toma generalmente una vez al día por vía oral [8]. Frecuentemente, un inhibidor de BRAF y uno de MEK se emplean combinados para limitar el desarrollo de resistencia del tumor a la terapia con un solo agente [7].

Radioterapia

En casos donde existe extensión extraganglionar del melanoma metastásico, se puede considerar la radioterapia de haz externo estereotáctica después de una linfadenectomía terapéutica para minimizar la tasa de recurrencia nodal [8,9].

¿Cuáles son las contraindicaciones con terapias adyuvantes?

Generalmente, a los pacientes con melanoma de menor riesgo o enfermedad en estadio inicial y superficial (estadio I / IIA) no se les ofrecen tratamientos adyuvantes [1,2].

Existen contraindicaciones relativas importantes para el uso de inmunoterapia:

• Embarazo: debido a la preocupación por la potencial pérdida de la tolerancia inmunológica materna hacia el feto [10].
• El antecedente de una enfermedad autoinmune mal controlada o descontrolada: el estímulo del sistema inmunitario provocado por la inmunoterapia puede agravar la condición autoinmune existente [11].
• Trasplante de órganos: se han reportado casos aislados de rechazo acelerado del órgano trasplantado con el uso de inhibidores de puntos de control. No obstante, la inmunoterapia podría considerarse en pacientes con trasplante renal si son candidatos a diálisis [12].
• Haber sufrido una reacción adversa grave o potencialmente mortal a una inmunoterapia previa [13].

La terapia dirigida que utiliza inhibidores de BRAF está contraindicada para pacientes que carecen del controlador de la mutación BRAF V600 [7].

¿Qué es la terapia neoadyuvante?

A diferencia de la terapia adyuvante —que se administra después de la

Terapia Neoadyuvante y Adyuvante en el Tratamiento del Melanoma

En el contexto de la cirugía para extirpar el melanoma, la terapia neoadyuvante constituye un tratamiento de inducción que se inicia antes de la escisión quirúrgica. Generalmente, se emplea cuando el melanoma primario es irresecable. Esto ocurre, por ejemplo, si el tumor es demasiado grande, si el defecto resultante de la extirpación no puede cerrarse adecuadamente, o si la escisión implicaría una alteración cosmética inaceptable. También se utiliza cuando las metástasis en ganglios o las afectaciones viscerales son demasiado extensas para ser eliminadas de manera segura. El objetivo fundamental de esta terapia neoadyuvante es reducir el tamaño del tumor para facilitar y permitir la extirpación quirúrgica posterior [14].

Beneficios Clínicos de la Terapia Adyuvante en Melanoma Metastásico Estadio III

Los avances recientes en los programas de investigación clínica están revelando beneficios notables y consistentes, tanto a nivel clínico como estadístico, al aplicar terapias dirigidas e inmunoterapias en pacientes con melanoma metastásico en estadio III, siempre que el tumor primario haya sido completamente resecado.

Resultados Prometedores de la Inmunoterapia

Los datos primarios obtenidos sobre la eficacia de la inmunoterapia con ipilimumab en el melanoma metastásico estadio III provienen de dos estudios fundamentales. En los pacientes que fueron aleatorizados para recibir ipilimumab, la probabilidad de supervivencia general (SG) a los 5 años mostró una mejora del 28%, y el riesgo de recurrencia del melanoma metastásico a los 5 años se redujo en un 24% en comparación con aquellos tratados con placebo [15].

• En el ensayo CheckMate 238, la supervivencia libre de recurrencia se redujo significativamente en un 35% en los pacientes asignados a nivolumab frente a ipilimumab, además de presentar una menor incidencia de eventos adversos graves [4].
• El estudio KEYNOTE-054 demostró que los pacientes que recibieron pembrolizumab experimentaron una reducción del 43% en el riesgo combinado de recurrencia o muerte en comparación con el grupo control que recibió placebo [5].

Evaluación de la Terapia Dirigida

Precediendo a los estudios de inmunoterapia, se llevaron a cabo investigaciones centradas en los inhibidores de BRAF y en la inhibición dual de BRAF/MEK para pacientes con melanoma metastásico en estadio III. Los hallazgos clave se resumen a continuación. El uso de la inhibición de MEK/BRAF como agente único demostró consistentemente una mejora en la supervivencia general (SG) comparada con el placebo. Este beneficio se potenció aún más con la aplicación de la inhibición dual [7, 16]. No obstante, debido a los potenciales efectos secundarios de la terapia dirigida, puede ser necesaria la interrupción de uno de los componentes del tratamiento [17].

Inhibidor	CR + PR%	Mediana SLP, Mediana SG
Vemurafenib [18]	53%	6,9 meses, 13,6 meses
Dabrafenib [19]	50%	6,7 meses, 18 meses
Trametinib [20]	22%	4,8 meses (solo PFS)
Dabrafenib + trametinib [7]	67%	11 meses, 25,1 meses
Dabrafenib + trametinib versus vemurafenib [16]	64%

La selección de la terapia adyuvante ideal depende de múltiples factores, incluyendo el perfil genético del tumor, el estado de salud del paciente y los riesgos específicos asociados a cada régimen farmacológico. La investigación continúa explorando las mejores secuencias y combinaciones para maximizar las tasas de supervivencia libre de recurrencia y la supervivencia global en pacientes con melanoma avanzado.

12,6 meses,	25,6 meses
CR: respuesta completa;	PR: respuesta parcial;	RC + PR%: porcentaje de pacientes con respuesta parcial o completa;	SLP: supervivencia libre de progresión;	SG: supervivencia global

Radioterapia Adyuvante en Melanoma

El control local del melanoma puede optimizarse mediante la radioterapia adyuvante si el riesgo de recurrencia local permanece elevado después de la extirpación quirúrgica. Esta indicación es común en escenarios como:

• Márgenes de escisión amplia inadecuados, a menudo debido a restricciones anatómicas o estéticas en áreas sensibles como el ojo, la conjuntiva, la nariz, los labios o las orejas [21].
• Presencia de lesiones satélite.
• Neurotropismo (invasión perineural) confirmado por la histología [8,9].
• Melanoma desmoplásico, dada su predisposición a la recurrencia local.

Aunque no existen ensayos controlados aleatorios que hayan validado el beneficio de la radioterapia adyuvante, extensas cohortes observacionales han documentado resultados favorables, reportando una reducción del riesgo de recurrencia local entre el 50% y el 85%. Además, existe evidencia preliminar que sugiere una disminución en la recurrencia ganglionar [22–24].

Los efectos inflamatorios locales inducidos por la radioterapia podrían potenciar sinérgicamente la eficacia de la inmunoterapia [25,26]. Actualmente, se están llevando a cabo investigaciones adicionales para cuantificar plenamente estos beneficios terapéuticos [27,28].

Desafíos y Limitaciones de las Terapias Adyuvantes

El perfil de respuesta de la inmunoterapia frente a la quimioterapia tradicional ha transformado el abordaje del melanoma metastásico en una parte de la población de pacientes. No obstante, es crucial reconocer que muchos individuos no experimentan respuesta o solo una respuesta parcial a la inmunoterapia. Asimismo, las terapias dirigidas están restringidas a melanomas que albergan la mutación conductora BRAF V600 (aproximadamente el 40% al 50% de los melanomas cutáneos) [29].

Persisten varias incógnitas fundamentales sobre la aplicación de la terapia adyuvante en el melanoma:

• ¿La administración de adyuvancia con inmunoterapia realmente incrementa la supervivencia global en pacientes con melanoma metastásico en estadio III?
• ¿Cuál es la secuencia óptima de tratamiento: aplicar inmunoterapia adyuvante para el estadio III metastásico o intentar manejar la enfermedad metastásica de estadio IV una vez que se manifieste?
• En casos con mutación BRAF V600, ¿debería priorizarse el uso de terapia dirigida o inmunoterapia inicialmente?
• ¿La implementación de inmunoterapia adyuvante o terapia dirigida a etapas más tempranas del melanoma (como estadio IIB-C) podría mitigar el riesgo futuro de enfermedad recurrente? Actualmente, un estudio se encuentra en fase de reclutamiento para abordar específicamente esta pregunta en estadios IIB-C (datos de 2019).

Efectos Secundarios y Riesgos Asociados a Terapias Adyuvantes

Generalmente, los tratamientos adyuvantes son bien tolerados, mostrando una toxicidad a corto plazo comparativamente menor con la inhibición combinada BRAF / MEK que con la inmunoterapia. Sin embargo, el uso de inmunoterapia adyuvante conlleva el riesgo potencial de toxicidad de naturaleza permanente.

Eventos Adversos de la Inmunoterapia

La activación inmunitaria generada por la inmunoterapia puede desencadenar una variedad de efectos secundarios [13,30]. Las frecuencias citadas a continuación se refieren principalmente a los inhibidores de PD-1 (nivolumab y pembrolizumab); no obstante, el riesgo de eventos adversos mediados por el sistema inmune es típicamente mayor con la inhibición de CTLA-4 (ipilimumab).

• Fatiga: Aproximadamente el 25% con un inhibidor de PD-1.
• Manifestaciones Cutáneas: Prurito, dermatitisComprendiendo la Dermatitis: Definición, Causas y Tipos Comunes La dermatitis abarca un conjunto de afecciones inflamatorias que se manifiestan a través de cambios específicos en la epidermis, manifestándose frecuentemente como picazón intensa. Esta condición es notablemente común, afectando a cerca de una quinta parte de la población en algún momento de sus vidas. Debido a su etiología diversa, la dermatitis presenta múltiples patrones de manifestación clínica. Los términos "dermatitis" y más o vitíligo en cerca del 34% de los pacientes.
• Tracto Gastrointestinal: Colitis manifestada como diarrea, afecta al 13% (este riesgo se eleva con la combinación de ipilimumab y nivolumab).
• Disfunción Tiroidea: HipertiroidismoAlteraciones Cutáneas Asociadas al Hipertiroidismo Niveles desregulados de tiroxina circulante (hormona tiroidea) y las patologías subyacentes pueden ocasionar cambios notables en la apariencia de la piel, el cabello y las uñas. La glándula tiroides puede presentar una actividad excesiva, lo que conduce al hipertiroidismo (tema central de este análisis), o una actividad reducida, diagnosticada como hipotiroidismo. Definición y Consecuencias del Hipertiroidismo El hipertiroidismo surge debido a una producción excesiva de más o hipotiroidismoImpacto de la Tiroides en Piel, Pelo y Uñas: Entendiendo el Hipotiroidismo Los desequilibrios en los niveles circulantes de hormona tiroidea (tiroxina) y las condiciones médicas subyacentes pueden manifestarse visiblemente a través de alteraciones en la piel, el cabello y las uñas. La glándula tiroides puede volverse demasiado activa, causando hipertiroidismo, o demasiado lenta, resultando en hipotiroidismo, condición que exploraremos a fondo en este contenido. Comprendiendo el Hipotiroidismo En contraste más en aproximadamente el 10%.
• Artralgia: Reportada en alrededor del 7%.
• Hepatitis: Observada entre el 5% y el 10% de los casos.
• Neumonitis: Incidencia del 2% al 4%.
• Miositis.
• Lesión Renal Aguda.
• Raramente, hipofisitis.

Ver

Efectos Adversos Cutáneos de los Inhibidores de Puntos de Control

También se han documentado efectos adversos cutáneos asociados con los inhibidores de puntos de control, los cuales requieren una atención dermatológica especializada.

Efectos Secundarios de las TerapiasDirigidas

El régimen combinado de dabrafenib y trametinib se asocia con los siguientes efectos adversos significativos [17]:

• Pirexia (fiebre)
• Fatiga
• Náuseas
• Cefalea (dolor de cabeza)
• Diarrea
• Vómitos
• Artralgia (dolor articular)
• Dermatitis
• Desarrollo de nuevos cánceres de piel, notablemente el carcinoma escamoso (un efecto específico del inhibidor de BRAF)
• Toxicidad cardíaca (disfunción del ventrículo izquierdo)
• Efectos oculares (incluyendo visión borrosa y coriorretinopatía)
• Efectos pulmonares, como enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis.

Efectos Secundarios de la Radioterapia

Los efectos secundarios agudos derivados de la radioterapia pueden manifestarse de las siguientes maneras [31,32]:

• Descamación cutánea
• Eritema (enrojecimientoComponentes y Diagnóstico del Enrojecimiento Facial El enrojecimiento, conocido médicamente como rubor, se produce cuando los vasos sanguíneos superficiales de la piel se dilatan. Si esta dilatación es mediada por la actividad de los nervios que inervan dichos vasos, frecuentemente se acompaña de sudoración. Por otro lado, los agentes que actúan directamente sobre la pared vascular provocan típicamente un rubor seco, sin transpiración. Imágenes Ilustrativas del Enrojecimiento Enrojecimiento inducido por más)
• Edema e inflamación específicos del órgano tratado (ej., esofagitis, mucositis, neumonitis)
• Fatiga generalizada.

Los efectos adversos tardíos o crónicos resultantes de la radioterapia incluyen:

• Alteraciones en la pigmentación: Hipopigmentación o hiperpigmentación
• Desarrollo de telangiectasias
• Alteraciones estructurales de la piel: Atrofia epidérmica y fragilidad
• Pérdida de pelo (alopecia) y atrofia de la glándula sudorípara
• Necrosis en tejido blando, cartílago u hueso
• Aparición de malignidades inducidas por radiación, como carcinoma de células escamosas y carcinoma de células basales.

Las hojas de datos aprobadas por Nueva Zelanda son la fuente oficial de información para los medicamentos recetados, incluidos los usos aprobados y la información sobre riesgos. Consulte la hoja de datos individual de Nueva Zelanda en el Sitio web de Medsafe.

Si no tiene su sede en Nueva Zelanda, le sugerimos que consulte con la agencia nacional de aprobación de medicamentos para obtener más información sobre los medicamentos (por ejemplo, la Administración Australiana de Productos Terapéuticos y la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.) o un formulario nacional o aprobado por el estado (por ejemplo, el Formulario de Nueva Zelanda y Formulario de Nueva Zelanda para niños y el Formulario nacional británico y Formulario nacional británico para niños).