Posaconazol

Wesentliche Informationen zu Posaconazol (Noxafil®)

Posaconazol, vermarktet unter dem Handelsnamen Noxafil® von Merck and Co. (New Jersey, USA), ist ein Antimykotikum aus der Azol-Klasse. Diese Behandlung ist spezifisch indiziert für:

Die die Prävention invasiver Infektionen durch *Aspergillus*- und *Candida*-Spezies bei schwer immungeschwächten. -immunsupprimierten Patienten. Dies umfasst Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT), die eine Graft-versus-Host-Reaktion Wirt- (GvHD) entwickeln, oder Patienten mit hämatologischen Neoplasien, die aufgrund einer Chemotherapie eine verlängerte Neutropenie aufweisen. ergänzt werden..
Das die Behandlung der oropharyngealen Candidose (OPC), insbesondere in Fällen, die refraktär Das Wirkungsspektrum oraler Retinoide ist breit und reicht von der Behandlung häufiger Erkrankungen wie Akne bis hin zu komplexen und therapieresistenten Krankheiten, dank ihrer einzigartigen Fähigkeit, die Zelldifferenzierung und die Entzündungsreaktion zu modulieren. gegen Itraconazol und/oder Fluconazol sind.

Wirkmechanismus von Posaconazol

Posaconazol wirkt als Triazol-Antimykotikum und entfaltet seine Wirkung, indem es die Ergosterin-Biosynthese in den Pilzen stört.

Insbesondere wirkt es als starker Inhibitor des Enzyms Lanosterol-14α-Demethylase. Inhibitor des Enzyms Dieses Enzym katalysiert einen entscheidenden Schritt bei der Produktion von Ergosterin, einem fundamentalen Bestandteil der pilzlichen Zellmembran.
Die Zellmembran der Pilze ist für deren Überlebensfähigkeit unerlässlich, da sie den Eintritt von Substanzen und die Rückhaltung intrazellulärer Bestandteile reguliert.
Durch die Blockade der Ergosterinsynthese wird die pilzliche Zellmembran geschwächt und geschädigt.
Diese beeinträchtigte Integrität führt zum Austritt essentieller Bestandteile Bestandteile aus den Pilzzellen, was zur Lyse und zum Absterben des Mikroorganismus führt und somit die Infektion beseitigt. Infektion.

Darreichungsformen, Dosierung und Verabreichung von Posaconazol

Posaconazol ist in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen erhältlich, die auf unterschiedliche klinische Bedürfnisse zugeschnitten sind:

Intravenöse Injektion (IV): 18 mg/ml (von der FDA im Jahr 2014 zugelassen, für Patienten über 18 Jahre).
Retardtabletten: 100 mg (von der FDA im Jahr 2013 zugelassen, für Patienten über 13 Jahre).
Orale Suspension: 40 mg/ml (von der FDA im Jahr 2006 zugelassen, für Patienten über 13 Jahre).

Dosierung zur Prophylaxe invasiver Aspergillus- und Candida-Infektionen

Die Dosierungsrichtlinien variieren je nach Verabreichungsweg für die Prophylaxe bei Hochrisikopatienten:

IV-Weg: Es wird eine Ladedosis von 300 mg Posaconazol zweimal täglich am ersten Tag empfohlen, gefolgt von einer einmal täglichen Dosis, bis die neutropenische Erholung erreicht ist oder die Immunsuppression beendet wird.
Retardtabletten: Die Dosierung umfasst eine Ladung von 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 300 mg täglich ab Tag 2.
Orale Suspension: Die Dosierung beträgt 200 mg dreimal täglich bis zur Auflösung der Neutropenie oder Immunsuppression.

Behandlung der Oropharyngealen Candidose

Zur Behandlung der unkomplizierten OPC wird die orale Suspension verwendet:

Es wird eine Ladedosis von 100 mg zweimal täglich an Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer täglichen Dosis von 100 mg für 13 Tage.

Behandlung der Azol-resistenten Oropharyngealen Candidose

In Fällen von OPC, die nicht auf Itraconazol und/oder Fluconazol ansprechen, wird Posaconazol in oraler Suspension mit einem intensiven Schema verwendet:

Es werden 400 mg Posaconazol zweimal täglich verschrieben.
Die Gesamtdauer der Therapie muss an das klinische Ansprechen des Patienten und die Schwere seiner Grunderkrankung angepasst werden.

Dosisanpassungen

Es ist wichtig zu beachten, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Posaconazol, das in seiner oralen Suspensionsformulierung verabreicht wird, nicht wesentlich durch... von Posaconazol, das in seiner oralen Suspensionsformulierung verabreicht wird, nicht wesentlich durch...

Funktionsstörung Nierenfunktionsstörung beeinflusst werden.
Dementsprechend ist es nicht notwendig, die orale Dosis bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz anzupassen. oder Niereninsuffizienz von leicht bis schwer.
Die intravenöse Verabreichung von Posaconazol sollte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Niereninsuffizienz vermieden werden, es sei denn, eine umfassende Nutzen-Risiko-Bewertung rechtfertigt die Anwendung.
Die Serum-Kreatininspiegel sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden, und bei Anzeichen eines Anstiegs sollte ein Wechsel zur oralen Posaconazol-Therapie in Betracht gezogen werden.
Es wird empfohlen, dass keine Dosisanpassung für die orale oder injizierbare Formulierung von Posaconazol bei Patienten mit Leberfunktionsstörung Leber- von leicht bis schwer erforderlich ist.

Kontraindikationen für die Behandlung mit Posaconazol

Schwere lokale ÜberempfindlichkeitÜberempfindlichkeit kontraindiziert : Posaconazol ist kontraindiziert bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Posaconazol oder andere Azol-Antimykotika.
Posaconazol ist außerdem ein starker Inhibitor der Leberenzyme Enzym CYP3A4, weshalb seine Anwendung zusammen mit Substraten von von CYP3A4, wie Pimozid und Chinidin, kontraindiziert ist. Dies kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen Plasmazellen dieser Medikamente führen, was eine Verlängerung des QTc-Intervalls und die potenzielle Entwicklung von *Torsades de pointes* zur Folge hat.
Posaconazol ist kontraindiziert bei Mutterkornalkaloiden. Da die meisten dieser Alkaloide Substrate von CYP3A4 sind, kann Posaconazol deren Plasmakonzentrationen erhöhen (wie bei Ergotamin und Dihydroergotamin), was zu Ergotismus führen kann.
Die gleichzeitige Gabe mit und Überempfindlichkeitsreaktionen. Die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die hauptsächlich über die CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden (z. B. Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin), ist kontraindiziert, da der Anstieg der Plasmakonzentration dieser Arzneimittel eine Rhabdomyolyse auslösen kann. Rhabdomyolyse.

Link zu wichtigen klinischen Studiendaten zu Posaconazol

Wesentliche Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Posaconazol

Posaconazol wird nicht in klinisch signifikantem Ausmaß durch das hepatische Cytochrom P450-Enzymsystem metabolisiert. Es ist jedoch ein CYP3A4-Inhibitor; daher können die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über diesen enzymatischen Weg metabolisiert werden, ansteigen, wenn sie zusammen mit Posaconazol verabreicht werden.
Sirolimus: Die gleichzeitige Gabe begleitender von Posaconazol erhöht die Blutkonzentrationen von Sirolimus um das ca. 9-fache, was zu einer Toxizität Sirolimus-Toxizität führen kann. Aus diesem Grund ist Posaconazol mit Sirolimus kontraindiziert.
Tacrolimus: Es wurde gezeigt, dass Posaconazol die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasma-Zeit-Konzentrationskurve) von Tacrolimus signifikant erhöht. Bei Beginn der Behandlung mit Posaconazol sollte die Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel der Anfangsdosis reduziert werden. Es wird empfohlen, die Talspiegel von Tacrolimus im Vollblut während und nach Absetzen der Posaconazol-Behandlung häufig zu überwachen und die Tacrolimus-Dosis bei Bedarf anzupassen.
Ciclosporin: Posaconazol hat gezeigt, dass es die Vollblutkonzentrationen von Ciclosporin bei Herztransplantierten bei Beginn der Behandlung mit Posaconazol erhöht. Es wird empfohlen, die Ciclosporin-Dosis bei Beginn der Posaconazol-Therapie auf etwa drei Viertel der ursprünglichen Dosis zu reduzieren. Eine häufige Überwachung der Ciclosporin-Talspiegel im Vollblut während und nach Absetzen der Posaconazol-Behandlung ist unerlässlich, um die Ciclosporin-Dosis entsprechend anzupassen.
Benzodiazepine: Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (z. B. Midazolam, Alprazolam, Triazolam) könnte zu einem Anstieg der Plasmaspiegel dieser Benzodiazepine führen. Es ist entscheidend, die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen.
Kalziumkanalblocker: Posaconazol kann die Plasmaspiegel von über CYP3A4 metabolisierten Kalziumkanalblockern (z. B. Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nicardipin, Felodipin) erhöhen. Eine intensive Überwachung wird empfohlen, um Nebenwirkungen und Toxizität im Zusammenhang mit diesen Blockern zu erkennen.

Eine Dosisanpassung der Kalziumkanalblocker kann während der gleichzeitigen Gabe mit Posaconazol erforderlich sein.
Posaconazol wird durch UDP-Glucuronidierung metabolisiert und ist ein Substratgewebes Substrat für das Efflux-Enzym P-GlykoproteinGlykoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren oder Induktoren dieser Ausscheidungswege (Clearance) die Plasmaspiegel von Posaconazol verändern.
Phenytoin: Dieses wird durch CYP3A4-Enzyme metabolisiert und induziert auch die UDP-Glucuronidase. Die gleichzeitige Verabreichung von Phenytoin mit Posaconazol führt zu einem Anstieg der Phenytoin-Spiegel, aber zu einer Abnahme der Posaconazol-Plasmaspiegel. Falls eine gleichzeitige Gabe unerlässlich ist, wird eine strenge Überwachung invasiver Pilzinfektionen und eine häufige Kontrolle der Phenytoin-Spiegel empfohlen, wobei eine mögliche Dosisreduktion in Betracht gezogen werden sollte.
Rifabutin: Die Verabreichung von Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und AUC von Posaconazol um 43% bzw. 49%. Posaconazol erhöhte andererseits die Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko eindeutig.
Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol beobachtet, wenn die Posaconazol-Retardtabletten gleichzeitig mit Antazida, H2-Rezeptor-Antagonisten oder oder Protonenpumpenhemmern verabreicht wurden.
Cimetidin (ein H2-Rezeptor-Antagonist) und Esomeprazol (ein Protonenpumpenhemmer) führen bei gleichzeitiger Gabe mit der oralen Suspension von Posaconazol zu einer Reduktion der Plasmaspiegel letzteren. Bei Bedarf einer gemeinsamen Anwendung wird eine strenge Überwachung auf das Auftreten invasiver mykotischer Infektionen empfohlen.

Gemeldete Nebenwirkungen von Posaconazol

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen während klinischer Studien mit intravenösem Posaconazol (300 mg einmal täglich) waren Durchfall (32%), Hypokaliämie (22%), Fieber oder Pyrexie (21%) und Übelkeit (19%). Diese Ereignisse stimmen mit denen überein, die mit der oralen Suspension von Posaconazol berichtet wurden.
Bei der Behandlung mit Posaconazol-Retardtabletten (300 mg einmal täglich) waren die häufigsten Nebenwirkungen (> 25%) Durchfall, Fieber und Übelkeit. Es wurde auch über eine Infektion der oberen Atemwege (2,5%) berichtet.
Die unerwünschte Reaktion Die häufigste Nebenwirkung, die zum Abbruch der Behandlung mit Posaconazol-Retardtabletten (300 mg einmal täglich) führte, war Übelkeit (2%).

Überlegungen zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft

Es liegen keine angemessenen und gut kontrollierten Studien vor, die die Anwendung von Posaconazol bei schwangeren Frauen bewerten.
Posaconazol sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Anwendung von Posaconazol bei stillenden Müttern

Es ist unbekannt, ob Posaconazol oder seine Kommensale Mikroorganismen sind entscheidend, da sie die Kolonisierung durch berüchtigte Pathogene wie Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden.
Behandelte Frauen sollten angewiesen werden, das Stillen während der Verabreichung des Medikaments vorübergehend auszusetzen.

Posaconazol bei pädiatrischen Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verabreichung von injizierbarem Posaconazol bei Patienten pädiatrischer unter 18 Jahren wurden nicht festgestellt.
Für die Altersgruppen zwischen 13 und 17 Jahren war das Sicherheitsprofil von Posaconazol in einer Dosis von 600 mg/Tag als orale Suspension für die...

Die Behandlung der invasiven Mykose war analog zu der bei erwachsenen Patienten beobachteten.

Bewertung von Posaconazol bei geriatrischen Patienten

In den durchgeführten klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit oder der Wirksamkeitsergebnisse Wirksamkeit von Posaconazol festgestellt, wenn es über injizierbare, Retard- oder orale Suspensionsformulierungen verabreicht wurde, im Vergleich zwischen älteren Probanden (> 65 Jahre) und jüngeren Teilnehmern.

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