Posconazol

Posaconazol (Noxafil®; Merck and Co. New Jersey, USA) ist ein Azol-Antimykotikum, das angezeigt ist für:

• Vorbeugung von angreifend Aspergillus und Candida Infektionen stark gefährdet immunsupprimiert Patienten (wie hämatopoetische Stammzellen Transplantation (HSCT) mit Transplantat gegenGastgeber Krankheit (GVHD) oder solche mit hämatologischen Malignomen mit verlängerter Neutropenie aufgrund Chemotherapie.
• Behandlung von oropharyngeal Candidiasis (OPC) einschließlich OPC feuerfest zu Itraconazol und/oder Fluconazol.

Wie wirkt Posaconazol?

• Posaconazol ist ein Triazol-Antimykotikum.
• Es wirkt, indem es verhindert, dass Pilze eine Substanz namens Ergosterol produzieren, die ein Bestandteil der Zellmembranen von Pilzen ist.
• Posaconazol ist ein starkes Inhibitor des Enzym Lanosterin-14α-Demethylase, die einen wesentlichen Schritt der Ergosterin-Biosynthese an der Pilzzellmembran katalysiert.
• Pilzzellmembranen sind für ihr Überleben lebenswichtig.
• Sie verhindern das Eindringen unerwünschter Substanzen in die Zellen und das Austreten von Zellinhalten.
• Ohne Ergosterin als Teil der Zellmembran wird die Membran geschwächt und beschädigt und ist essentiell. Bestandteile Pilzzellen können austreten.
• Dies tötet den Pilz ab und beseitigt somit den Infektion.

Dosierung und Verabreichung von Posaconazol

Posaconazol ist erhältlich als:

• eine Injektion (18 mg/ml für Patienten ab 18 Jahren; von der US-amerikanischen FDA 2014 zugelassen)
• Tabletten mit verzögerter Freisetzung (100 mg für Patienten ab 13 Jahren; 2013 von der US-amerikanischen FDA zugelassen)
• Suspension zum Einnehmen (40 mg/ml für Patienten ab 13 Jahren; von der US-amerikanischen FDA 2006 zugelassen).

Prophylaxe von invasiven Aspergillus- und Candida-Infektionen

• Die empfohlene Dosis beträgt Posaconazol 300 mg i.v. zweimal täglich am ersten Tag und danach einmal täglich bis zur Genesung von Neutropenie oder Immunsuppression.
• Bei Retardtabletten beträgt die Aufsättigungsdosis 300 mg zweimal täglich an Tag 1, dann 300 mg einmal täglich ab Tag 2.
• Die orale Suspensionsdosis beträgt 200 mg dreimal täglich bis zur Genesung von Neutropenie oder Immunsuppression.

Oropharyngeale Candidiasis

• Die Behandlung besteht aus einer Suspension zum Einnehmen.
• Die Aufsättigungsdosis beträgt 100 mg zweimal täglich an Tag 1 und dann 100 mg täglich für 13 Tage.

Azol-resistente oropharyngeale Candidiasis

• Oropharyngeale Candidose, die gegen Itraconazol und/oder Fluconazol resistent ist, kann mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen behandelt werden.
• Posaconazol 400 mg wird zweimal täglich verabreicht.
• Die Therapiedauer richtet sich nach der Schwere der Grunderkrankung des Patienten und dem klinischen Ansprechen.

Dosisänderungen

• das Pharmakokinetik von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen werden nicht wesentlich beeinflusst Nieren- Behinderung.
• Daher ist bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung keine orale Dosisanpassung erforderlich.
• Die Posaconazol-Injektion sollte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung vermieden werden, es sei denn, eine Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung.
• Serum Die Kreatininspiegel sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden, und wenn ein Anstieg auftritt, sollte eine Umstellung auf eine orale Posaconazol-Therapie erwogen werden.
• Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit leichter bis schwerer Erkrankung keine Dosisanpassung der oralen oder injizierbaren Zubereitung von Posaconazol erforderlich ist. hepatisch Behinderung.

Kontraindikationen zur Behandlung mit Posaconazol

• Überempfindlichkeit: Posaconazol ist kontraindiziert bei Personen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Posaconazol oder anderen Azol-Antimykotika.
• Posaconazol ist auch ein starker Inhibitor von hepatischem CYP3A4. Enzyme und seine Verwendung ist mit CYP3A4 kontraindiziert Substrate, wie Pimozid und Chinidin, die zu einer Erhöhung führen Plasma Konzentrationen dieser Arzneimittel, was zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und Fällen von Torsades de Pointes führt.
• Posaconazol ist zusammen mit Mutterkornalkaloiden kontraindiziert. Die meisten Mutterkornalkaloide sind Substrate von CYP3A4 und Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Mutterkornalkaloiden (wie Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen und zu Ergotismus führen.
• Gleichzeitige Verabreichung mit HMG-CoA-Reduktase Inhibitoren die hauptsächlich durch CYP3A4-Enzyme metabolisiert werden (z. B. Atorvastatin, Lovastatin und Simvastatin), ist kontraindiziert, da erhöhte Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel zu erhöhten Plasmakonzentrationen führen können Rhabdomyolyse.

Link zu wichtigen Beweisen aus klinischen Studien zu Posaconazol

Mögliche Arzneimittelwechselwirkungen mit Posaconazol

• Posaconazol wird nicht in einem klinisch signifikanten Ausmaß durch das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert. Posaconazol ist jedoch ein CYP3A4-Hemmer und daher können die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über diesen enzymatischen Weg metabolisiert werden, erhöht sein, wenn sie zusammen mit Posaconazol verabreicht werden.
• Sirolimus: begleitend Die Verabreichung von Posaconazol zusammen mit Sirolimus erhöht die Blutkonzentration von Sirolimus um etwa das 9-Fache und kann zu Sirolimus führen. Toxizität. Daher ist Posaconazol zusammen mit Sirolimus kontraindiziert.
• Tacrolimus: Es wurde gezeigt, dass Posaconazol die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Tacrolimus signifikant erhöht. Zu Beginn der Posaconazol-Behandlung sollte die Tacrolimus-Dosis auf etwa ein Drittel der ursprünglichen Dosis reduziert werden. Während und nach Beendigung der Behandlung mit Posaconazol sollten häufige Kontrollen der Tacrolimus-Talspiegel im Vollblut durchgeführt und die Tacrolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
• Ciclosporin: Es wurde gezeigt, dass Posaconazol die Vollblutkonzentrationen von Cyclosporin bei Herztransplantationspatienten zu Beginn der Behandlung mit Posaconazol erhöht. Es wird empfohlen, die Dosis von Ciclosporin zu Beginn der Behandlung mit Posaconazol auf etwa drei Viertel der ursprünglichen Dosis zu reduzieren. Während und nach Beendigung der Behandlung mit Posaconazol sollten häufige Kontrollen der Vollblut-Talkonzentrationen von Cyclosporin durchgeführt und die Cyclosporin-Dosis entsprechend angepasst werden.
• Benzodiazepine: Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Midazolam, Alprazolam, Triazolam), könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Benzodiazepine führen. Die Patienten sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
• Calciumkanalblocker: Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Calciumkanalblockern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Nicardipin, Felodipin), erhöhen. Häufige Überwachung für Nebenwirkungen und Kalziumkanalblocker-bedingte Toxizität wird während der gleichzeitigen Anwendung empfohlen. Es kann erforderlich sein, die Dosis von Calciumkanalblockern zu reduzieren.
• Posaconazol wird über UDP-Glucuronidierung metabolisiert und ist a Substrat oben-Glykoprotein (P-gp)-Ausfluss. Daher können Inhibitoren oder Induktoren dieser Clearance-Wege die Plasmakonzentrationen von Posaconazol beeinflussen.
• Phenytoin: Es wird durch CYP3A4-Enzyme metabolisiert und induziert UDP-Gluronidase. Daher führt die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin und Posaconazol zu einem Anstieg von Phenytoin, aber zu einer Abnahme der Posaconazol-Plasmakonzentrationen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung auf durchbrechende Pilzinfektionen empfohlen und eine häufige Überwachung der Phenytoin-Konzentrationen sollte durchgeführt und eine Reduzierung der Phenytoin-Dosis in Betracht gezogen werden.
• Rifabutin: (300 mg einmal täglich) senkte die Cmax und AUC von Posaconazol um 43% bzw. 49%. Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
• Bei der Verabreichung von Posaconazol-Tabletten mit verzögerter Freisetzung wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol beobachtet. gleichzeitig verwendet mit Antazida, H2-Empfänger Antagonisten und Protonenpumpenhemmer.
• Cimetidin (ein H2-Rezeptorantagonist) und Esomeprazol (ein Protonenpumpenhemmer) führen bei Verabreichung mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen zu verringerten Posaconazol-Plasmakonzentrationen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung auf Durchbruchpilzinfektionen empfohlen.

Welche Nebenwirkungen kann Posaconazol haben?

• Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien mit intravenösem Posaconazol 300 mg einmal täglich waren Durchfall (32%), Hypokaliämie (22%), Fieber (21%) und Übelkeit (19%). Diese Nebenwirkungen stimmten mit denen überein, die in Studien mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen beobachtet wurden.
• Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (> 25%) unter Posaconazol 300 mg Retardtabletten einmal täglich waren Durchfall, Fieber und Übelkeit. Infektion der oberen Atemwege (2.5%).
• Das Üblichste Nebenwirkung Übelkeit war der Auslöser für das Absetzen von Posaconazol-Retardtabletten 300 mg einmal täglich (2%).

Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft

• Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zu Posaconazol bei Schwangeren.
• Posaconazol sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Anwendung von Posaconazol bei stillenden Müttern

• Es ist nicht bekannt, ob Posaconazol oder seine Metaboliten sind in der Muttermilch vorhanden.
• Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit dem Stillen aufzuhören.

Anwendung von Posaconazol bei Kindern

• Die Sicherheit und Wirksamkeit der Posaconazol-Injektion in pädiatrisch Patienten unter 18 Jahren wurde nicht ermittelt.
• In den Altersgruppen von 13 bis 17 Jahren war das Sicherheitsprofil von Posaconazol 600 mg/Tag Suspension zum Einnehmen zur Behandlung von invasiven Pilzinfektionen ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.

Anwendung von Posaconazol bei älteren Patienten

• In klinischen Studien gab es keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Posaconazol-Injektion, verzögerter Freisetzung oder oraler Suspension zwischen älteren Probanden (> 65 Jahre) und jüngeren Probanden.