Posaconazol

El posaconazol (Noxafil®; Merck and Co. New Jersey, EE. UU.) Es un medicamento antimicótico azólico indicado para:

• prevención de invasor aspergillus y candida infecciones en alto riesgo severamente inmunodeprimido pacientes (como células madre hematopoyéticas trasplante (TCMH) con injerto contraanfitrión enfermedad (EICH) o aquellos con neoplasias hematológicas con neutropenia prolongada por quimioterapia.
• tratamiento de orofaríngeo candidiasis (OPC) incluida OPC refractario a itraconazol y / o fluconazol.

¿Cómo actúa el posaconazol?

• El posaconazol es un agente antifúngico triazol.
• Actúa evitando que los hongos produzcan una sustancia llamada ergosterol, que es un componente de las membranas celulares de los hongos.
• El posaconazol es un potente inhibidor del enzima lanosterol 14α-desmetilasa, que cataliza un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol en la membrana de la célula fúngica.
• Las membranas celulares de los hongos son vitales para su supervivencia.
• Evitan que las sustancias no deseadas entren en las células y evitan que el contenido de las células se escape.
• Sin ergosterol como parte de la membrana celular, la membrana se debilita y se daña y es esencial. constituyentes de las células fúngicas pueden filtrarse.
• Esto mata los hongos y por lo tanto aclara el infección.

Dosis y administración de posaconazol

El posaconazol está disponible como:

• una inyección (18 mg / ml para pacientes mayores de 18 años; aprobada por la FDA de EE. UU. en 2014)
• tabletas de liberación retardada (100 mg para pacientes mayores de 13 años; aprobados por la FDA de EE. UU. en 2013)
• suspensión oral (40 mg / ml para pacientes mayores de 13 años; aprobada por la FDA de EE. UU. en 2006).

Profilaxis de infecciones invasivas por aspergillus y cándida

• La dosis recomendada es de 300 mg de posaconazol IV dos veces al día el primer día, y luego una vez al día a partir de entonces hasta la recuperación de la neutropenia o inmunosupresión.
• Con los comprimidos de liberación retardada, la dosis de carga es de 300 mg dos veces al día el día 1, luego de 300 mg una vez al día a partir del día 2.
• La dosis con suspensión oral es de 200 mg tres veces al día hasta la recuperación de la neutropenia o inmunosupresión.

Candidiasis orofaríngea

• El tratamiento consiste en una suspensión oral.
• La dosis de carga es de 100 mg dos veces al día el día 1 y luego 100 mg al día durante 13 días.

Candidiasis orofaríngea resistente a azol

• La candidiasis orofaríngea resistente a itraconazol y / o fluconazol se puede tratar con una suspensión oral de posaconazol.
• Posaconazol 400 mg se administra dos veces al día.
• La duración de la terapia se basa en la gravedad de la enfermedad subyacente del paciente y la respuesta clínica.

Modificaciones de dosis

• los farmacocinética de posaconazol suspensión oral no se ven afectados significativamente por renal discapacidad.
• Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis oral en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave.
• Se debe evitar la inyección de posaconazol en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave a menos que una evaluación del beneficio / riesgo para el paciente justifique su uso.
• Suero Los niveles de creatinina deben controlarse de cerca en estos pacientes y, si ocurren aumentos, se debe considerar cambiar a la terapia oral con posaconazol.
• Se recomienda que no sea necesario ajustar la dosis de la preparación oral o inyectable de posaconazol en pacientes con enfermedad leve a grave. hepático discapacidad.

Contraindicaciones al tratamiento con posaconazol

• Hipersensibilidad: posaconazol es contraindicado en personas con hipersensibilidad conocida al posaconazol u otros agentes antifúngicos azólicos.
• El posaconazol también es un potente inhibidor del CYP3A4 hepático. enzimas y su uso está contraindicado con CYP3A4 sustratos, como pimozida y quinidina, que dan como resultado un aumento plasma concentraciones de estos fármacos, lo que provoca una prolongación del intervalo QTc y casos de torsades de pointes.
• El posaconazol está contraindicado con alcaloides del cornezuelo del centeno. La mayoría de los alcaloides del cornezuelo de centeno son sustratos del CYP3A4 y el posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides del cornezuelo de centeno (como la ergotamina y la dihidroergotamina), provocando ergotismo.
• Coadministración con la HMG-CoA reductasa inhibidores que se metabolizan principalmente a través de las enzimas CYP3A4 (p. ej., atorvastatina, lovastatina y simvastatina) está contraindicado ya que el aumento de la concentración plasmática de estos medicamentos puede provocar rabdomiólisis.

Enlace a evidencia clave de ensayos clínicos sobre posaconazol

Posibles interacciones farmacológicas con posaconazol

• El posaconazol no se metaboliza en un grado clínicamente significativo a través del sistema enzimático del citocromo P450 hepático. Sin embargo, posaconazol es un inhibidor de CYP3A4 y, por lo tanto, los niveles plasmáticos de fármacos que se metabolizan a través de esta vía enzimática pueden aumentar cuando se administra con posaconazol.
• Sirolimus: concomitante La administración de posaconazol con sirolimus aumenta las concentraciones sanguíneas de sirolimus en aproximadamente 9 veces y puede resultar en sirolimus. toxicidad. Por tanto, posaconazol está contraindicado con sirolimus.
• Tacrolimus: se ha demostrado que posaconazol aumenta significativamente la Cmax (concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) de tacrolimus. Al inicio del tratamiento con posaconazol, la dosis de tacrolimus debe reducirse a aproximadamente un tercio de la dosis original. Se debe realizar un control frecuente de las concentraciones valle de tacrolimus en sangre total durante y al suspender el tratamiento con posaconazol y ajustar la dosis de tacrolimus en consecuencia.
• Ciclosporina: se ha demostrado que posaconazol aumenta las concentraciones de ciclosporina en sangre total en pacientes con trasplante de corazón al inicio del tratamiento con posaconazol. Se recomienda reducir la dosis de ciclosporina a aproximadamente tres cuartos de la dosis original al inicio del tratamiento con posaconazol. Se debe realizar un control frecuente de las concentraciones valle de ciclosporina en sangre total durante y al suspender el tratamiento con posaconazol y ajustar la dosis de ciclosporina en consecuencia.
• Benzodiazepinas: el uso concomitante de posaconazol y otras benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, alprazolam, triazolam) podría resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de estas benzodiazepinas. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca por efectos adversos.
• Bloqueadores de los canales de calcio: posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de bloqueadores de los canales de calcio metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, verapamilo, diltiazem, nifedipina, nicardipina, felodipina). Monitoreo frecuente para Reacciones adversas y se recomienda la toxicidad relacionada con los bloqueadores de los canales de calcio durante la coadministración. Puede ser necesario reducir la dosis de bloqueadores de los canales de calcio.
• El posaconazol se metaboliza a través de la glucuronidación de UDP y es un sustrato para p-glicoproteína (P-gp) eflujo. Por tanto, los inhibidores o inductores de estas vías de aclaramiento pueden afectar las concentraciones plasmáticas de posaconazol.
• Fenitoína: es metabolizada por las enzimas CYP3A4 e induce la glucronidasa UDP. Por lo tanto, la coadministración de fenitoína con posaconazol aumenta la fenitoína pero disminuye las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Si se requiere la administración concomitante, se recomienda una estrecha vigilancia de las infecciones fúngicas irruptivas y se debe realizar una vigilancia frecuente de las concentraciones de fenitoína y se debe considerar la reducción de la dosis de fenitoína.
• Rifabutina: (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol en un 43% y un 49%, respectivamente. El posaconazol aumentó la Cmax y el AUC de rifabutina en un 31% y un 72%, respectivamente. Debe evitarse el uso concomitante de posaconazol y rifabutina a menos que el beneficio para el paciente supere el riesgo.
• No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de posaconazol cuando se administraron comprimidos de liberación retardada de posaconazol. concomitantemente utilizado con antiácidos, H2-receptor antagonistas e inhibidores de la bomba de protones.
• La cimetidina (un antagonista del receptor H2) y el esomeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) cuando se administran con posaconazol suspensión oral dan como resultado una disminución de las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Si se requiere la administración concomitante, se recomienda una estrecha vigilancia de las infecciones micóticas irruptivas.

¿Cuáles son los efectos adversos del posaconazol?

• Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en los ensayos clínicos con posaconazol intravenoso 300 mg una vez al día fueron diarrea (32%), hipopotasemia (22%), pirexia (21%) y náuseas (19%). Estas reacciones adversas coincidieron con las observadas en estudios con posaconazol suspensión oral.
• Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia (> 25%) con posaconazol comprimidos de liberación retardada de 300 mg una vez al día fueron diarrea, pirexia y náuseas. Infección del tracto respiratorio superior (2,5%).
• Los más comunes reacción adversa lo que provocó la interrupción del tratamiento con posaconazol comprimidos de liberación retardada de 300 mg una vez al día fueron náuseas (2%).

Uso de posaconazol durante el embarazo

• No hay ensayos adecuados y bien controlados de posaconazol en mujeres embarazadas.
• El posaconazol debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Uso de posaconazol en madres lactantes

• No se sabe si posaconazol o su metabolitos están presentes en la leche materna.
• Se debe advertir a las mujeres que dejen de amamantar durante el tratamiento.

Uso de posaconazol en niños

• La seguridad y eficacia de la inyección de posaconazol en pediátrico pacientes menores de 18 años no se ha establecido.
• En los grupos de edad de 13 a 17 años, el perfil de seguridad de posaconazol 600 mg / día suspensión oral para el tratamiento de la micosis invasiva fue similar al observado en pacientes adultos.

Uso de posaconazol en ancianos

• En los ensayos clínicos, no hubo diferencias en seguridad o eficacia de posaconazol inyectable, de liberación retardada o suspensión oral, entre sujetos mayores (> 65 años) y sujetos más jóvenes.