Posaconazol

Posaconazol (Noxafil®; Merck and Co. New Jersey, VS) is een azool-antischimmelmedicijn dat geïndiceerd is voor:

• voorkomen van invasief aspergillus en candida infecties met een zeer hoog risico verzwakt immuunsysteem patiënten (zoals hematopoëtische stamcellen transplantatie (HSCT) met transplantaat tegengastheer ziekte (GVHD) of mensen met hematologische maligniteiten met langdurige neutropenie als gevolg van chemotherapie.
• behandeling van orofaryngeaal candidiasis (OPC) inclusief OPC hardnekkig naar itraconazol en/of fluconazol.

Hoe werkt posaconazol?

• Posaconazol is een triazool antischimmelmiddel.
• Het werkt door te voorkomen dat schimmels de stof ergosterol produceren, een bestanddeel van de celmembranen van schimmels.
• Posaconazol is een krachtig middel remmer van enzym lanosterol 14α-demethylase, dat een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol op het celmembraan van de schimmel katalyseert.
• Schimmelcelmembranen zijn essentieel voor hun overleving.
• Ze voorkomen dat ongewenste stoffen cellen binnendringen en voorkomen dat celinhoud naar buiten lekt.
• Zonder ergosterol als onderdeel van het celmembraan wordt het membraan verzwakt en beschadigd en is het essentieel. bestanddelen schimmelcellen kunnen uitlekken.
• Dit doodt de schimmel en ruimt dus de infectie.

Dosering en toediening van posaconazol

Posaconazol is verkrijgbaar als:

• één injectie (18 mg/ml voor patiënten van 18 jaar en ouder; goedgekeurd door de Amerikaanse FDA in 2014)
• tabletten met vertraagde afgifte (100 mg voor patiënten van 13 jaar en ouder; goedgekeurd door de Amerikaanse FDA in 2013)
• orale suspensie (40 mg/ml voor patiënten van 13 jaar en ouder; Amerikaanse FDA goedgekeurd in 2006).

Profylaxe van invasieve aspergillus- en candida-infecties

• De aanbevolen dosis is tweemaal daags posaconazol 300 mg intraveneus op de eerste dag en daarna eenmaal daags tot herstel van neutropenie of immunosuppressie.
• Bij tabletten met vertraagde afgifte is de oplaaddosis tweemaal daags 300 mg op dag 1, daarna eenmaal daags 300 mg vanaf dag 2.
• De dosis orale suspensie is driemaal daags 200 mg tot herstel van neutropenie of immunosuppressie.

Orofaryngeale candidiasis

• De behandeling bestaat uit een orale suspensie.
• De oplaaddosis is 100 mg tweemaal daags op dag 1 en daarna 100 mg per dag gedurende 13 dagen.

Azoolresistente orofaryngeale candidiasis

• Orofaryngeale candidiasis die resistent is tegen itraconazol en/of fluconazol kan worden behandeld met posaconazol suspensie voor oraal gebruik.
• Posaconazol 400 mg wordt tweemaal daags gegeven.
• De duur van de behandeling is gebaseerd op de ernst van de onderliggende ziekte van de patiënt en de klinische respons.

Dosisaanpassingen

• de farmacokinetiek van posaconazol orale suspensie worden niet significant beïnvloed door nier onbekwaamheid.
• Daarom is er geen orale dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte tot ernstige nierinsufficiëntie.
• Posaconazol-injectie moet worden vermeden bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie, tenzij een afweging van de voordelen/risico's voor de patiënt het gebruik ervan rechtvaardigt.
• Serum De creatininespiegels dienen bij deze patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd en, indien verhogingen optreden, dient te worden overwogen om over te stappen op orale behandeling met posaconazol.
• Het wordt aanbevolen dat er geen dosisaanpassing van het orale of injecteerbare preparaat van posaconazol nodig is bij patiënten met milde tot ernstige ziekte. lever onbekwaamheid.

Contra-indicaties behandeling met posaconazol

• overgevoeligheid: posaconazol is gecontra-indiceerd bij mensen met een bekende overgevoeligheid voor posaconazol of andere azol-antischimmelmiddelen.
• Posaconazol is ook een krachtige remmer van CYP3A4 in de lever. enzymen en het gebruik ervan is gecontra-indiceerd met CYP3A4 substraten, zoals pimozide en kinidine, die leiden tot verhoogde plasma concentraties van deze geneesmiddelen, wat een verlenging van het QTc-interval en gevallen van torsades de pointes veroorzaakt.
• Posaconazol is gecontra-indiceerd met ergotalkaloïden. De meeste ergot-alkaloïden zijn substraten van CYP3A4 en posaconazol kan de plasmaconcentraties van ergot-alkaloïden (zoals ergotamine en dihydro-ergotamine) verhogen, wat kan leiden tot ergotisme.
• Gelijktijdige toediening met HMG-CoA-reductase remmers die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4-enzymen (bijv. atorvastatine, lovastatine en simvastatine) zijn gecontra-indiceerd omdat verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen kunnen leiden tot rabdomyolyse.

Link naar belangrijk bewijs uit klinische onderzoeken met posaconazol

Mogelijke geneesmiddelinteracties met posaconazol

• Posaconazol wordt niet in klinisch significante mate gemetaboliseerd door het hepatische cytochroom P450-enzymsysteem. Posaconazol is echter een CYP3A4-remmer en daarom kunnen de plasmaspiegels van geneesmiddelen die via deze enzymatische route worden gemetaboliseerd verhoogd zijn bij toediening met posaconazol.
• sirolimus: gelijktijdig Toediening van posaconazol met sirolimus verhoogt de concentraties van sirolimus in het bloed met ongeveer een factor 9 en kan leiden tot sirolimus. toxiciteit. Daarom is posaconazol gecontra-indiceerd met sirolimus.
• Tacrolimus: Van posaconazol is aangetoond dat het de Cmax (maximale plasmaconcentratie) en AUC (oppervlakte onder de plasmaconcentratie-tijdcurve) van tacrolimus significant verhoogt. Bij aanvang van de behandeling met posaconazol dient de dosis tacrolimus te worden verlaagd tot ongeveer een derde van de oorspronkelijke dosis. De dalconcentraties van tacrolimus in volbloed moeten regelmatig worden gecontroleerd tijdens en na stopzetting van de behandeling met posaconazol en de tacrolimusdosis moet dienovereenkomstig worden aangepast.
• Ciclosporine: Van posaconazol is aangetoond dat het de ciclosporineconcentraties in volbloed verhoogt bij harttransplantatiepatiënten bij aanvang van de behandeling met posaconazol. Het wordt aanbevolen om de dosis ciclosporine te verlagen tot ongeveer driekwart van de oorspronkelijke dosis bij aanvang van de behandeling met posaconazol. Frequente controle van ciclosporine-dalconcentraties in volbloed moet worden uitgevoerd tijdens en na stopzetting van de behandeling met posaconazol en de dosis ciclosporine moet dienovereenkomstig worden aangepast.
• Benzodiazepines: Gelijktijdig gebruik van posaconazol en andere benzodiazepinen die door CYP3A4 worden gemetaboliseerd (bijv. midazolam, alprazolam, triazolam) kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze benzodiazepines. Patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen.
• Calciumkanaalblokkers: Posaconazol kan de plasmaconcentraties verhogen van calciumkanaalblokkers die worden gemetaboliseerd door CYP3A4 (bijv. verapamil, diltiazem, nifedipine, nicardipine, felodipine). Frequente monitoring voor Bijwerkingen en calciumkanaalblokker-gerelateerde toxiciteit wordt aanbevolen bij gelijktijdige toediening. Het kan nodig zijn om de dosis calciumantagonisten te verlagen.
• Posaconazol wordt gemetaboliseerd via UDP-glucuronidering en is een ondergrond bovenkant-glycoproteïne (P-gp) efflux. Daarom kunnen remmers of inductoren van deze klaringsroutes de plasmaconcentraties van posaconazol beïnvloeden.
• Fenytoïne: het wordt gemetaboliseerd door CYP3A4-enzymen en induceert UDP-gluronidase. Daarom verhoogt gelijktijdige toediening van fenytoïne met posaconazol fenytoïne, maar verlaagt het de plasmaconcentraties van posaconazol. Als gelijktijdige toediening vereist is, wordt nauwlettend toezicht op doorbraakschimmelinfecties aanbevolen en dienen frequente controles van de fenytoïneconcentraties te worden uitgevoerd en dient dosisverlaging van fenytoïne te worden overwogen.
• Rifabutine: (300 mg eenmaal daags) verlaagde de Cmax en AUC van posaconazol met respectievelijk 43% en 49%. Posaconazol verhoogde de Cmax en AUC van rifabutine met respectievelijk 31% en 72%. Gelijktijdig gebruik van posaconazol en rifabutine moet worden vermeden, tenzij het voordeel voor de patiënt opweegt tegen het risico.
• Er werden geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van posaconazol waargenomen wanneer posaconazol tabletten met vertraagde afgifte werden toegediend. gelijktijdig gebruikt met antacida, H2-ontvanger antagonisten en protonpompremmers.
• Cimetidine (een H2-receptorantagonist) en esomeprazol (een protonpompremmer) leiden, wanneer ze samen met posaconazol suspensie voor oraal gebruik worden toegediend, tot verlaagde plasmaconcentraties van posaconazol. Als gelijktijdige toediening vereist is, wordt nauwlettend toezicht op doorbraakschimmelinfecties aanbevolen.

Wat zijn de bijwerkingen van posaconazol?

• De vaakst gemelde bijwerkingen in klinische studies met intraveneus posaconazol 300 mg eenmaal daags waren diarree (32%), hypokaliëmie (22%), pyrexie (21%) en misselijkheid (19%). Deze bijwerkingen kwamen overeen met die waargenomen in studies met posaconazol suspensie voor oraal gebruik.
• De vaakst gemelde bijwerkingen (> 25%) bij eenmaal daags posaconazol 300 mg tabletten met vertraagde afgifte waren diarree, pyrexie en misselijkheid. Bovenste luchtweginfectie (2.5%).
• De meest voorkomende tegengestelde reactie misselijkheid was de trigger voor stopzetting van posaconazol tabletten met vertraagde afgifte 300 mg eenmaal daags (2%).

Posaconazol gebruik tijdens de zwangerschap

• Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met posaconazol bij zwangere vrouwen.
• Posaconazol mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus.

Gebruik van posaconazol bij moeders die borstvoeding geven

• Het is niet bekend of posaconazol of zijn metabolieten aanwezig zijn in de moedermelk.
• Vrouwen moeten worden geadviseerd om tijdens de behandeling te stoppen met borstvoeding.

Gebruik van posaconazol bij kinderen

• De veiligheid en werkzaamheid van posaconazol-injectie in pediatrisch patiënten jonger dan 18 jaar is niet vastgesteld.
• In de leeftijdsgroepen van 13 tot 17 jaar was het veiligheidsprofiel van posaconazol 600 mg/dag orale suspensie voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties vergelijkbaar met dat waargenomen bij volwassen patiënten.

Gebruik van posaconazol bij ouderen

• In klinische onderzoeken waren er geen verschillen in veiligheid of effectiviteit van posaconazol-injectie, vertraagde afgifte of orale suspensie, tussen oudere proefpersonen (> 65 jaar) en jongere proefpersonen.