Grundlagen der Pharmakogenomik

Die Pharmakogenomik stellt die Avantgarde in der Untersuchung dar, wie das Genom gesamte Genom eines Individuums direkt dessen einzigartige Reaktion auf jede Therapeutika beeinflusst, die verschrieben wird. Dieses interdisziplinäre Feld vereint Schlüsselwissen aus verschiedenen wissenschaftlichen Bereichen:

• Pharmakodynamik: Die Disziplin, die den Wirkmechanismus von Arzneimitteln im Organismus untersucht.
• Pharmakokinetik: Die Analyse, wie der Körper Medikamente absorbiert, verteilt, metabolisiert und ausscheidet.
• Verständnis der genetischenVariationen und der Polymorphismen die mit der Beantwortung der Behandlung zusammenhängen [1].

Obwohl sie oft austauschbar verwendet werden, konzentriert sich die Pharmakogenetik spezifisch darauf, die Wirksamkeit oder Toxizität eines Medikaments mit den Variationen in der DNA-Sequenz zwischen verschiedenen Personen in Beziehung zu setzen [1]. Wirksamkeitsergebnisse oder die Toxizität eines Medikaments mit den Variationen in der Sequenz der Das Verständnis dieser mikrobiellen Wechselwirkungen ist von grundlegender Bedeutung, da die Hautmikrobiota als erste Verteidigungslinie fungiert und ständig die Gesundheit unserer Haut moduliert. Die weitere Erforschung der Dynamik zwischen Kommensalen und Pathogenen wird neue Strategien zur Aufrechterhaltung des dermalen Gleichgewichts aufzeigen. zwischen verschiedenen Personen [1].

Die entscheidende Auswirkung der Pharmakogenomik in der Medizin

Das wachsende Interesse an der Pharmakogenomik und der personalisierten Medizin beruht auf einer alarmierenden Statistik: Nur etwa die Hälfte der Patienten, die die empfohlenen Standarddosen vieler Medikamente erhalten, erzielen den gewünschten therapeutischen Nutzen [2]. Ein Großteil dieser Diskrepanz in der Medikamentenreaktion wird auf inhärente genetische Unterschiede in den pharmakokinetischen Prozessen des Körpers zurückgeführt [3]. therapeutischen Nutzen [2]. Ein großer Teil dieser Diskrepanz in der Medikamentenreaktion ist auf inhärente genetische Unterschiede in den pharmakokinetischen Prozessen des Körpers zurückzuführen [3].

Forschung hat sich auf die Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyme konzentriert, die entscheidend für die Stoffwechsels Metabolisierungsreaktionen Enzym sind, welche Phase 1.

• lebenswichtige Enzyme beinhalten. Das CYP450-System ist für die Eliminierung von ungefähr 50 % der Medikamente aus dem Organismus verantwortlich [4].
• Dieses System findet sich vorwiegend in der Leber und besteht aus mehr als 57 verschiedenen funktionellen Enzymen [5].
• Genetische Polymorphismen – Variationen in der Basensequenz der Nukleinsäure– sind besonders häufig in den Genen vorhanden, die die Enzyme CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4/5 kodieren; das durchschnittliche CYP-Enzym weist mehr als 10 nicht-synonyme Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) auf [3].
• Globale Untersuchungen haben ergeben, dass afrikanische, asiatische und kaukasische Populationen unterschiedliche Häufigkeiten verschiedener CYP450- Allele aufweisen [6].

Diese Unterschiede in der Basensequenz der Nukleinsäure der Gene (die Allele) können die Funktion und Effizienz der CYP450-Enzyme signifikant verändern, was sich in unterschiedlichen metabolischen Phänotypen niederschlägt:

• Extensivmetabolisierer, Träger hochaktiver CYP450-Varianten, inaktivieren das Medikament schnell, was zu subtherapeutischen Spiegeln und potenziellem Therapieversagen führt.
• Langsammetabolisierer mit fehlenden oder reduzierten CYP450-Varianten weisen erhöhte Wirkstoffspiegel auf, was das Toxizitätsrisiko erhöht.
• Normalmetabolisierer besitzen das Gen in Wildtyp-Form und weisen eine Standard-Stoffwechselfunktion auf [7].

Ein weiterer entscheidender Aspekt betrifft die Prodrugs, jene Medikamente, deren aktive Form der Metabolit ist, der nach der Verabreichung der ursprünglichen Verbindung entsteht. In diesen Fällen: Metabolit erzeugt nach Verabreichung der ursprünglichen Verbindung. In diesen Fällen:

• Extensivmetabolisierer können eine übermäßige Produktion des aktiven Metaboliten erzeugen.
• Langsammetabolisierer erreichen möglicherweise nicht die notwendige Produktion der aktiven Metaboliten [7].

Die Gefahren für den Patienten potenzieren sich bei der Behandlung mit Medikamenten, die eine sehr enge therapeutische Breite aufweisen.

Die Implementierung pharmakogenetischer Tests zur Identifizierung metabolischer genetischer Varianten bietet mehrere klinische und wirtschaftliche Vorteile:

• Ermöglicht die Identifizierung, welche Patienten besser auf bestimmte spezifische Medikamente ansprechen als andere.
• Ermöglicht die Optimierung und Personalisierung der Dosierung.
• Trägt zur Reduzierung der allgemeinen Gesundheitskosten bei [8].

Es wird geschätzt, dass mehr als die Hälfte der häufig mit Nebenwirkungen assoziierten Medikamente Schlüsselsubstrate von Enzymen sind, die eine mutierte Form des Gens aufweisen, das für ihren unzureichenden Metabolismus verantwortlich ist [9].

• Die IatrogeneEreignisse, sei es durch Toxizität oder Ineffektivität der Behandlung, führen zu höheren medizinischen Ausgaben aufgrund des Anstiegs der Raten und der Dauer von Krankenhausaufenthalten [10].
• Die Nebenwirkungen, beispielsweise in Australien, sind für 4 % aller Krankenhausaufenthalte verantwortlich und erhöhen...

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• Die Reduzierung von Medikationsfehlern bei Personen über 75 Jahren kann bis zu 30 % betragen, was geschätzte Kosten von 500 Millionen Australischen Dollar (AUD) pro Jahr für die Regierung bedeutet [10].
• Unerwünschte Ereignisse im US-amerikanischen Gesundheitssystem verdoppelten sich zwischen 1998 und 2005 und waren für ungefähr 100.000 Todesfälle pro Jahr verantwortlich [11].

Darüber hinaus erleichtern pharmakogenetische Tests die Entdeckung neuer Medikamente, indem sie die Vorhersage von Arzneimittelwechselwirkungen und Nebenwirkungen ermöglichen, was die Beschränkung der Anwendung einer neuen Substanz nur auf jene Patienten mit geringem Risiko, solche Komplikationen zu erleiden, ermöglicht [12].

Im Allgemeinen kann ein Labor nur eine begrenzte Anzahl von Allelen und Enzymen analysieren.

Anwendung der Pharmakogenomik und der Personalisierten Medizin in der Dermatologie

Im Bereich der Dermatologie gibt es Medikamente mit einer engen therapeutischen Breite, darunter Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Mycophenolat und Ciclosporin. Nachfolgend werden weitere relevante Beispiele aufgeführt, wie die Pharmakogenomik in dieser medizinischen Fachrichtung angewendet wird.

BRAF-Inhibitoren

Um eine gezielte Therapie wirksam gegen metastasiertes Melanom mittels Melanom metastasierendem durch BRAF-Inhibitoren (wie Vemurafenib oder Dabrafenib) anzuwenden, ist das Vorhandensein einer Pathologie molekularen Pathologie Mutation spezifische BRAF V600 [13,14]. Es ist wichtig zu beachten, dass BRAF-Inhibitoren die Expression von MAPK bei Patienten mit Wildtyp- BRAF verstärken können [13,14].

Methotrexat

Der Metabolismus von Methotrexat ist erheblich komplex. Die Mutationen in entscheidenden Stoffwechselenzymen für dessen Verarbeitung, wie der Thymidylatsynthase (TS) und der Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHR), wurden mit einer verminderten Wirksamkeit und erhöhter Toxizität bei rheumatologischen Indikationen in Verbindung gebracht. Es ist davon auszugehen, dass ähnliche Komplikationen bei der Anwendung von Methotrexat im dermatologischen Bereich auftreten werden [15–17]. rheumatologischen. Es ist absehbar, dass ähnliche Komplikationen bei der Verwendung von Methotrexat im dermatologischen Bereich auftreten werden [15–17].

Azathioprin

Das aktuelle Standardprotokoll schreibt die Beurteilung der Aktivität der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) bei Patienten vor, bevor Azathioprin verschrieben wird, um deren Fähigkeit zur Metabolisierung des Medikaments zu bestimmen. Es gibt mehrere Allele, die mit einer geringen TPMT-Aktivität assoziiert sind; Träger dieser Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für Myelosuppression oder gastrointestinale Toxizität, die durch Azathioprin induziert wird [18].

Ciclosporin / Tacrolimus

Es wurde ein Polymorphismus im CYP3A5 Gen identifiziert, der mit einer reduzierten Bioverfügbarkeit von Tacrolimus bzw. einer erhöhten von Ciclosporin korreliert [19,20].

Dapsone

Bei langsamen Acetylierern besteht ein höheres Risiko, während der Behandlung mit Dapsone eine Anämie hämolythische y und Neurotoxizität zu entwickeln [21]. während sie Dapsone einnehmen [21].

Kutane Nebenwirkungen von Medikamenten

Das Der des langsamen Acetylierers für NAT2 stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung von toxischer epidermaler Nekrolyse durch Sulfonamide/Stevens-Johnson-Syndrom síndrome epidermale toxische [....].

Die Implementierung der Pharmakogenomik in der Dermatologie ermöglicht die Optimierung von Behandlungen, die Minimierung schwerwiegender Nebenwirkungen und die Auswahl effektiverer Therapien, basierend auf dem individuellen genetischen Profil des Patienten, was einen grundlegenden Schritt hin zu einer wahrhaft personalisierten Medizin darstellt.

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(TEN/SJS) [22].

Jene Individuen, die heterozygot u oder für das Allel HLA)HLA-B * 1502 sind und asiatische oder chinesische Abstammung haben, weisen ein erhöhtes Risiko auf, TEN/SJS zu entwickeln, die durch Carbamazepin induziert wird [23].

Das HLA-A * 31:01-Allel wurde (wenn auch mit geringerer statistischer Signifikanz) mit schweren kutanen Nebenwirkungen auf Carbamazepin bei kaukasischen Populationen in Verbindung gebracht [23].

Das Risiko für schwere kutane Nebenwirkungen bei der Einnahme von Allopurinol ist bei chinesischen und thailändischen sowie koreanischen Personen, die das HLA-B * 58:01-Allel tragen, erheblich erhöht [24].

Vismodegib und Rezeptoren

Vismodegib, ein Inhibitor des Sonic Hedgehog (SHH)-Signalwegs, zeigt Wirksamkeit bei Basalzellkarzinomen (BCCs), die Mutationen in diesem Signalweg aufweisen, insbesondere in *PTCH1* und *SMO* (Mutationen vorhanden in 70 % bzw. 10-20 % der BCCs) [25]. Basalzellkarzinome Basalzellkarzinome (BCCs), die Mutationen in diesem Signalweg aufweisen, insbesondere in *PTCH1* und *SMO* (Mutationen vorhanden in 70 % bzw. 10-20 % der BCCs) [25].

Vitamin-D-Analoga

Die A- und T-Polymorphismen im Rezeptor Vitamin-D-Rezeptor-Gen (A-1012G-Polymorphismus) sind mit einer besseren Ansprechbarkeit auf die topische Behandlung der Psoriasis mit Calcipotriol assoziiert [26].

Ansprechen auf Biologika

Patienten, die Mutationen im Rezeptorfaktor der oder Promotor des Nekrose Nekrose FaktorsTNF-α) aufweisen, können eine variable Reaktion (erhöht oder verringert) auf TNF-α-Inhibitoren zeigen [27].

Das HLA-C: 06:02-Allel fungiert als Indikator für das Ansprechen auf Ustekinumab bei Psoriasis, während verschiedene Interleukin-Polymorphismen die Wirkung anderer biologischer Wirkstoffe modifizieren können [28]. Interleukin Interleukin-Polymorphismen.

Die Pharmakogenetik bietet entscheidende Werkzeuge zur Vorhersage der individuellen Reaktion auf verschiedene dermatologische und onkologische Behandlungen, wodurch das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen durch die Identifizierung spezifischer genetischer Marker in der Bevölkerung minimiert wird.