Was ist Pharmakogenomik?
Pharmakogenomik ist die Untersuchung, wie der gesamte Patient Genom beeinflusst Ihre individuelle Reaktion auf Therapie. Dieses Forschungsgebiet kombiniert Wissen aus den Bereichen:
- Pharmakodynamik (die Wissenschaft der Wirkungsweise einer Droge)
- Pharmakokinetik (die Untersuchung, wie Medikamente im Körper absorbiert, verteilt, metabolisiert und ausgeschieden werden)
- das genetisch Verständnis von Polymorphismen [1].
Die Pharmakogenetik wird häufig synonym mit der Pharmakogenomik verwendet. Die Pharmakogenetik korreliert jedoch mit dem Arzneimittel Wirksamkeit und Toxizität mit interindividuellen Variationen in DNA Sequenz [1].
Warum ist Pharmakogenomik wichtig?
Das Interesse an Pharmakogenomik, Pharmakogenetik und personalisierter Medizin ist aufgrund der Feststellung entstanden, dass nur etwa die Hälfte der Patienten, die empfohlene Standarddosen vieler Arzneimittel erhalten, die gewünschte Dosis erhalten. therapeutisch Gewinn [2]. Ein Teil dieser Variation in der Reaktion auf Arzneimittel wird auf genetische Unterschiede in den Mechanismen zurückgeführt, die für die Pharmakokinetik verantwortlich sind. [3].
Der Pharmakogenetik der Phase 1 wurde viel Forschung gewidmet Stoffwechsel Enzymeinsbesondere das Cytochrom P450 (CYP450) -System.
- Ungefähr 50% der Arzneimittelclearance aus dem Körper sind auf das CYP450-System zurückzuführen [4].
- Das CYP450-System ist in der Leber mit mehr als 57 einzigartigen funktionellen Enzymen konzentriert [5].
- Genetische Polymorphismen: Unterschiede in Nukleinsäure Basensequenz - sind besonders häufig in CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 / 5 Enzym Gene;; Das durchschnittliche CYP-Enzym hat mehr als 10 nicht synonyme Singles Nukleotid PolymorphismenSNP) [3].
- Interethnische Studien haben ergeben, dass Afrikaner, Asiaten und Kaukasier unterschiedliche Häufigkeiten verschiedener CYP450 haben. Allele [6].
Diese Variation in der Nukleinsäure-Basensequenz von Genen (Allelen) kann die Wirkung und Effizienz von CYP450-Enzymen verändern.
- Umfangreiche Metabolisierer, Personen mit hochaktiven CYP450-Varianten, inaktivieren ein Medikament schnell, was zu subtherapeutischen Medikamentenwerten und Behandlungsversagen führt.
- Schlechte Metabolisierer mit fehlenden oder reduzierten CYP450-Varianten, die zu erhöhten Wirkstoffspiegeln führen, sind einem Toxizitätsrisiko ausgesetzt.
- Normale Metabolisierer besitzen den Wildtyp Gen und haben eine normale Stoffwechselfunktion [7].
Einige Medikamente sind Prodrugs; seine aktive Form ist Metabolit der verabreichten Verbindung. In diesem Fall:
- Umfangreiche Metabolisierer führen zu einer übermäßigen Produktion des aktiven Metaboliten
- Schlechte Metabolisierer produzieren möglicherweise keine aktiven Metaboliten [7].
Die Risiken für den Patienten steigen mit Medikamenten mit einem engen therapeutischen Index.
Pharmakogenetische Tests zur Identifizierung von Stoffwechselgenen können:
- Identifizieren Sie Personen, die von einigen Medikamenten mehr profitieren als von anderen.
- Verbessern Sie die Dosierungseffizienz.
- Reduzierung der Gesundheitsausgaben [8].
Mehr als die Hälfte der Medikamente, die normalerweise an Nebenwirkungen beteiligt sind, sind wichtig Substrate von Enzymen, die haben Mutant eine Form des Gens, das das Medikament schlecht metabolisiert [9].
- Iatrogen Ereignisse, die durch Toxizität oder Behandlungsversagen verursacht wurden, führen zu höheren Gesundheitskosten aufgrund erhöhter Krankenhausaufenthaltsraten und Aufenthaltsdauer [10].
- Nebenwirkungen In Australien machen sie bis zu 41 TP1T der gesamten Krankenhauseinweisungen aus, steigen bei über 75-Jährigen auf 30% und kosten die Regierung schätzungsweise $ 500 Mio. USD (AUD) pro Jahr [10].
- Unerwünschte Ereignisse haben sich im US-Krankenhaussystem von 1998 bis 2005 verdoppelt und verursachen ungefähr 100.000 Todesfälle pro Jahr. [elf].
Pharmakogenetische Tests können auch den Prozess der Arzneimittelentdeckung unterstützen, wenn Arzneimittelwechselwirkungen und Nebenwirkungen vorhergesagt werden können, wodurch die Verwendung eines neuen Arzneimittels auf diejenigen beschränkt wird, bei denen ein geringes Risiko für solche Ereignisse besteht. [12].
In der Regel kann ein Labor nur eine begrenzte Anzahl von Allelen und Enzymen testen.
Wie hängen Pharmakogenomik und personalisierte Medizin zusammen? Dermatologie?
Arzneimittel mit einem engen therapeutischen Index, die in der Dermatologie verwendet werden, umfassen Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Mycophenolat und Cyclosporin. Nachfolgend finden Sie weitere Beispiele für die Anwendung der Pharmakogenomik in der Dermatologie.
BRAF Inhibitoren
Wirksam Gezielte Therapie von metastatisch Melanom mit BRAF-Inhibitoren (zB Vemurafenib, Dabrafenib) erfordert molekular Pathologie Demonstration des Spezifischen BRAF V600 Mutation. BRAF-Hemmer können sich wirklich verbessern MAPK Ausdruck bei denen mit Wildtyp BRAF [13,14].
Methotrexat
Der Metabolismus von Methotrexat ist komplex. Mutationen In den wichtigsten Stoffwechselenzymen für Methotrexat, Thymidylatsynthetase (TS) und Methylentetrahydrofolatreduktase (MTHR) sind sie mit einer höheren Toxizität und einer geringeren Wirksamkeit verbunden rheumatologisch Indikationen. Ähnliche Probleme treten wahrscheinlich bei der dermatologischen Anwendung von Methotrexat auf [15–17].
Azathioprin
Der derzeitige Behandlungsstandard besteht darin, Patienten vor der Verschreibung von Azathioprin auf Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) -Aktivität zu untersuchen. Dies dient zur Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, das Arzneimittel zu metabolisieren. Es gibt viele Allele, die eine niedrige TPMT-Aktivität verursachen, und Patienten mit geringer Aktivität haben ein signifikant erhöhtes Risiko für gastrointestinale Toxizität oder Myelosuppression durch Azathioprin. [18].
Cyclosporin / Tacrolimus
EIN Polymorphismus beim CYP3A5 Das Gen wurde mit einer Zunahme und einer Abnahme der Bioverfügbarkeit von Cyclosporin bzw. Tacrolimus in Verbindung gebracht. [19,20].
Dapson
Es besteht ein erhöhtes Risiko von hämolytisch Anämie und Neurotoxizität von Dapson in langsamen Acetylierern [21].
Haut Arzneimittelnebenwirkungen
Der langsame Acetylierer Genotyp von NAT2 ist ein Risikofaktor für das Auftreten von Sulfonamiden giftig epidermal Nekrolyse / Stevens-Johnson Syndrom (TEN / SJS) [22].
Wer sind Sie heterozygot oder homozygot zum HLA-B * 1502 und chinesischer oder asiatischer Abstammung sind einem Risiko für Carbamazepin-induziertes TEN / SJS ausgesetzt [23].
HLA-A * 31: 01 Allel wurde (wenn auch weniger stark) mit schweren Hautläsionen in Verbindung gebracht Nebenwirkungen zu Carbamazepin in kaukasischen Populationen [23].
Das Risiko schwerwiegender Hautnebenreaktionen auf Allopurinol ist bei Chinesen und Thailändern sowie bei Koreanern mit HLA-B * 58: 01 stark erhöht [24].
Vismodegib
Der Sonic Hedgehog Way (SHH) Inhibitor, vismodegib, ist wirksam für basal Zelle Karzinome (BCC) mit Mutationen im SHH-Signalweg wie PTCH1 und HEILIGE (tritt in 70 bzw. 10-20% von CBCs auf) [25].
Vitamin-D Analoga
Allele A und T des A-1012G-Polymorphismus von Vitamin D. Empfänger Gene sind mit einer verstärkten Reaktion von Psoriasis auf assoziiert aktuell Calcipotriol [26].
Biologisch
Einzelpersonen mit Tumor Nekrose Alpha-FaktorTNF-α) -Rezeptor- oder Promotormutationen können eine erhöhte oder verringerte Reaktion auf TNF-α-Inhibitoren aufweisen [27].
HLA-C: 06: 02 ist ein Marker für die Psoriasis-Reaktion auf Ustekinumab, mit mehreren Interleukin Polymorphismen, die möglicherweise die Wirkung anderer Biologika verändern [28].
