Wat is farmacogenomica?
Farmacogenomica is de studie van hoe het geheel van een patiënt verloopt genoom uw individuele reactie daarop beïnvloedt behandeling. Dit onderzoeksgebied combineert kennis uit de vakgebieden:
- Farmacodynamiek (de wetenschap van de werking van een medicijn)
- Farmacokinetiek (de studie van hoe geneesmiddelen worden geabsorbeerd, gedistribueerd, gemetaboliseerd en uitgescheiden in het lichaam)
- de genetisch begrip van polymorfismen [1].
Farmacogenetica wordt vaak door elkaar gebruikt met farmacogenomica. Farmacogenetica correleert het medicijn echter effectiviteit Y toxiciteit met interindividuele variaties in DNA reeks [1].
Waarom is farmacogenomica belangrijk?
De belangstelling voor farmacogenomica, farmacogenetica en gepersonaliseerde geneeskunde is ontstaan als gevolg van de bevinding dat slechts ongeveer de helft van de patiënten die standaard aanbevolen doses van veel medicijnen krijgen, de gewenste dosis zullen krijgen. therapeutisch voordeel [2]. Een deel van deze variatie in reactie op geneesmiddelen wordt toegeschreven aan genetische verschillen in de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de farmacokinetiek. [3].
Er is veel onderzoek gewijd aan fase 1 farmacogenetica metabolisme enzymen, in het bijzonder het cytochroom P450 (CYP450) systeem.
- Ongeveer 50% van de geneesmiddeleliminatie uit het lichaam is te danken aan het CYP450-systeem [4].
- Het CYP450-systeem is geconcentreerd in de lever met meer dan 57 unieke functionele enzymen [5].
- Genetische polymorfismen: verschillen in Nucleïnezuur basensequentie – komen vooral vaak voor in CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4/5 enzym genen; Het gemiddelde CYP-enzym heeft meer dan 10 niet-synonieme simplex nucleotide polymorfismenSNP's) [3].
- Uit cross-etnische onderzoeken is gebleken dat Afrikanen, Aziaten en Kaukasiërs verschillende frequenties van verschillende CYP450’s hebben. allelen [6].
Deze variatie in de nucleïnezuurbasesequentie van de genen (de allelen) kan de werking en efficiëntie van de CYP450-enzymen veranderen.
- Uitgebreide metaboliseerders, personen met zeer actieve CYP450-enzymvarianten, inactiveren een medicijn snel, wat resulteert in subtherapeutische medicatieniveaus en falen van de behandeling.
- Slechte metaboliseerders, met afwezige of verminderde CYP450-varianten die resulteren in verhoogde medicijnniveaus, lopen risico op toxiciteit.
- Normale metaboliseerders hebben het wildtype gen en hebben een normale metabolische functie [7].
Sommige medicijnen zijn prodrugs; De actieve vorm is metaboliet van de toegediende verbinding. In dit geval:
- Uitgebreide metaboliseerders resulteren in overmatige productie van de actieve metaboliet
- Slechte metaboliseerders produceren mogelijk geen actieve metabolieten [7].
De risico's voor de patiënt nemen toe bij geneesmiddelen met een smalle therapeutische index.
Farmacogenetische tests om variante metabolische genen te identificeren kunnen:
- Identificeer mensen die meer baat zullen hebben bij sommige medicijnen dan bij andere.
- Verbeter de effectiviteit van de dosering.
- Verlaag de gezondheidszorguitgaven [8].
Meer dan de helft van de geneesmiddelen die gewoonlijk bijwerkingen veroorzaken, zijn belangrijk substraten van enzymen die dat wel hebben mutant vorm van het gen dat het medicijn slecht metaboliseert [9].
- iatrogeen Gebeurtenissen veroorzaakt door toxiciteit of falen van de behandeling leiden tot hogere zorgkosten als gevolg van het toegenomen aantal ziekenhuisopnames en de langere verblijfsduur van patiënten [10].
- Bijwerkingen in Australië veroorzaken ze tot 4% van de totale ziekenhuisopnames, oplopend tot 30% bij mensen ouder dan 75 jaar, en kosten ze de overheid naar schatting $ 500 miljoen dollar (AUD) per jaar [10].
- In de periode 1998-2005 zijn de bijwerkingen in het Amerikaanse ziekenhuissysteem verdubbeld en verantwoordelijk voor ongeveer 100.000 sterfgevallen per jaar. [elf].
Farmacogenetische tests kunnen ook helpen bij het ontdekken van geneesmiddelen als geneesmiddelinteracties en bijwerkingen kunnen worden voorspeld, waardoor het gebruik van een nieuw geneesmiddel wordt beperkt tot degenen die een laag risico lopen op dergelijke gebeurtenissen. [12].
Normaal gesproken kan een laboratorium slechts een beperkt aantal allelen en enzymen testen.
Hoe verhouden farmacogenomica en gepersonaliseerde geneeskunde zich tot elkaar? dermatologie?
Geneesmiddelen met een smalle therapeutische index die in de dermatologie worden gebruikt, zijn onder meer immunosuppressiva zoals tacrolimus, mycofenolaat en cyclosporine. Andere voorbeelden van de toepassing van farmacogenomica in de dermatologie worden hieronder weergegeven.
BRAF remmers
Effectief gerichte therapie van metastatisch melanoma gebruik makend van BRAF-remmers (bijv. vemurafenib, dabrafenib) vereist moleculair pathologie het specifieke aantonen BRAF V600 mutatie. BRAF-remmers kunnen echt verbeteren MAPK expressie bij mensen met wildtype BRAF [13,14].
Methotrexaat
Het metabolisme van methotrexaat is complex. mutaties in de belangrijkste metabolische enzymen voor methotrexaat, thymidylaatsynthetase (TS) en methyleentetrahydrofolaatreductase (MTHR), worden geassocieerd met verhoogde toxiciteit en verminderde werkzaamheid bij reumatologisch indicaties. Soortgelijke problemen zullen zich waarschijnlijk voordoen bij het dermatologische gebruik van methotrexaat [15-17].
Azathioprine
De huidige zorgstandaard is het screenen van patiënten op thiopurinemethyltransferase (TPMT)-activiteit voordat azathioprine wordt voorgeschreven. Dit is om het vermogen van de patiënt om het medicijn te metaboliseren te evalueren. Er zijn veel allelen die een lage TPMT-activiteit veroorzaken, en patiënten met een lage activiteit lopen een significant verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit of myelosuppressie door azathioprine. [18].
Ciclosporine/tacrolimus
EEN polymorfisme in de CYP3A5 Het gen is in verband gebracht met een toename en afname van de biologische beschikbaarheid van respectievelijk cyclosporine en tacrolimus. [19,20].
Dapson
Er bestaat een verhoogd risico op hemolytisch Bloedarmoede Y neurotoxiciteit van dapson in langzame acetylatoren [21].
huid Bijwerkingen van geneesmiddelen
De langzame acetylator genotype van NAT2 is een risicofactor voor het optreden van sulfonamiden giftig epidermaal necrolyse / Stevens-Johnson syndroom (TEN / SJS) [22].
Wie zijn zij heterozygoot of homozygoot voor HLA-B*1502 en van Chinese of Aziatische afkomst lopen risico op door carbamazepine geïnduceerde TEN/SJS [23].
HLA-A*31:01 allel is in verband gebracht (hoewel minder sterk) met ernstige huidlaesies Bijwerkingen voor carbamazepine bij blanke populaties [23].
Het risico op ernstige huidreacties op allopurinol is aanzienlijk verhoogd bij Chinese en Thaise mensen, evenals bij Koreanen met HLA-B*58:01 [24].
vismodegib
De Sonic Hedgehog-route (SHH) remmer, vismodegib, is effectief voor basaal cel carcinomen (BCC) met mutaties in de SHH-route zoals PTCH1 Y HEILIGE (optredend bij respectievelijk 70 en 10-20% van CBC's) [25].
Vitamine D analogen
De A- en T-allelen van het A-1012G-polymorfisme van vitamine D ontvanger gen zijn geassocieerd met een verbeterde respons van psoriasis op huidig calcipotriol [26].
biologisch
Personen met tumor necrose alfa-factorTNFa-α) receptor- of promotormutaties kunnen een verhoogde of verlaagde respons op TNF-α-remmers hebben [27].
HLA-C:06:02 is een marker voor de reactie van psoriasis op ustekinumab, waarvan er meerdere zijn interleukine polymorfismen die mogelijk het effect van andere biologische geneesmiddelen veranderen [28].
