Hautnebenwirkungen von Antimelanomtherapien

Einführung

Ziele einführen Krebs Therapien und Immuntherapien haben das Management revolutioniert und Prognose von metastatisch Melanom, signifikante Verbesserung der Arzneimittelantwortraten und des krankheitsfreien Überlebens.

Diese Medikamente sind mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen verbunden und Haut- Toxizitäten werden am häufigsten beobachtet.

Was sind gezielte Therapien?

Gezielte Therapien (BRAF Inhibitoren und MEK Inhibitoren) sind zu behandelnde Arzneimittel BRAF–Mutant metastasiertes Melanom. Aktivieren Mutationen beim BRAF Gen sind in der 50-70% von vorhanden Melanome. Das Üblichste Mutation tritt an Position 600 auf, wo Valin (V) durch Glutaminsäure (E) ersetzt wird (V600E) [1].

Was ist Immuntherapie?

Die Immuntherapie umfasst Anti-zytotoxisch T. Lymphozyten Antigen 4 (CTLA4) Antikörper und programmierter Zelltod Protein 1 (PD1) Antikörper. Diese Medikamente werden zur Behandlung von metastasiertem Melanom eingesetzt. Nieren- Zelle Karzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs an Kopf und Hals schuppig Zellkarzinom und andere.

Wie wirken diese Medikamente?

Gezielte Therapien

Mutationen in der BRAF Gen führt zur Überaktivierung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) Weg, der eine Schlüsselrolle als Regulator des Zellwachstums spielt, Differenzierungund Überleben. Hemmung des BRAF Kinase und Mitogen-aktivierte extrazelluläre signalregulierte Kinase (MEK) führt zur Hemmung von Mobiltelefon Proliferation.

Der Mechanismus hinter den meisten Hauttoxizitäten im Zusammenhang mit BRAF Es wird angenommen, dass die Inhibitoren eine paradoxe Aktivierung der Mitogen-aktivierten Kinase (MAPK) in Zellen ohne sind BRAF Mutation, die zu Zellen führt Hyperproliferation [2].

Immuntherapie

CTLA4 und PD1 sind Immun-Checkpoint-Rezeptoren, die herunterregulieren T-Zelle Immunfunktion und fördern die Selbsttoleranz.

• Die Hemmung dieser Ziele induziert die Aktivierung des Immun- und Anti-Tumor zytotoxische Aktivität T-Zellen.
• das Induktion Eine Unterbrechung der Toleranz gegenüber dem Tumor kann für die Entwicklung von immuno verwandt Nebenwirkungen [3].

Was sind die nachteiligen Auswirkungen gezielter Therapien auf die Haut?

BRAF Inhibitoren

BRAF Inhibitoren umfassen Vemurafenib und Dabrafenib. Hautschädigungen sind häufig.

Hyperkeratotisch keratinozytisch Verletzungen

Haut Plattenepithelzellen Karzinom (SCC) tritt häufig bei Patienten auf, die mit a BRAF Inhibitor als Alleinvertreter. das Vorfall nimmt mit der Zugabe von a ab MEK-Inhibitor. Die meisten SCC entwickeln während der ersten 3 Monate der Therapie an sonnengeschädigten und sonnenbeschädigten Orten. Die meisten SCCs sind in Ordnungdifferenziert oder sie sind vom Keratoakanthom-Typ. Exzision Es ist die Standardbehandlung mit einer hohen Heilungsrate. Orales Acitretin kann als vorbeugendes Mittel verwendet werden, da es reduziert epidermal Proliferation und stört nicht die Wirkung von Gezielte Therapie.

Verrucal Keratose präsentiert sich als hyperkeratotisch Papel ähnlich einer Viruswarze oder einem kleinen Keratoakanthom. Sie werden berücksichtigt prämaligne und daher Vorläufer der kutanen SCC und sollten überwacht werden. Behandlungsmöglichkeiten umfassen Kryotherapie oder Operation. Acitretin kann als vorbeugende Therapie eingesetzt werden.

Vorübergehend Akantolytisch Hautkrankheit

Vorübergehende akantholytische Dermatose (Morbus Grover) ist eine häufige Hauterkrankung. Eruption verbunden mit BRAF Inhibitoren. Geschenke am Kofferraum als schnell einsetzend, juckend Papeln mit einem knusprig oberer Teil. Behandlung beinhaltet aktuell Kortikosteroide, keratolytisch Langzeitmittel (wie Harnstoff und Salicylsäure) und Acitretin Steuerung.

Palmoplantar Keratodermie

Palmoplantare Keratodermie präsentiert sich als hyperkeratotisch Platten oder Schwielen in Bereichen mit Druck oder Reibung (hauptsächlich an den Füßen). Blasen sind selten. Keratodermie kann sehr schmerzhaft sein und die täglichen Aktivitäten des Patienten einschränken. Die Behandlung mit Keratolytika (wie Harnstoff oder Salicylsäure) und wirksamen topischen Kortikosteroiden (z. B. Clobetasolpropionat) ist angezeigt. Salbe). Die Patienten sollten geschult werden, um Reibung zu vermeiden, und breite, bequeme Schuhe tragen.

Melanozytisch Verletzungen

Veränderungen der melanozytären Läsionen wurden bei Patienten in berichtet BRAF Inhibitoren, einschließlich der Entwicklung neuer nevi und Regression oder Hyperpigmentierung von bestehenden Nävi. Eine höhere Häufigkeit von Neuem primär Melanom wurde ebenfalls berichtet. Es wurde gezeigt, dass diese neuen Melanome Wildtyp für sind BRAF Mutation, was darauf hindeutet, dass eine paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs eine Rolle spielen könnte [4].

Pruritus

Arzneimittelinduzierter Juckreiz wird häufig bei Patienten berichtet, die ihn einnehmen BRAF Inhibitoren. Pruritus kann sekundär zu medikamenteninduzierter trockener Haut oder vorübergehender akantholytischer Dermatose sein. Allgemeine Maßnahmen wie die Verwendung von seifenfreien Reinigern und Weichmacher werden empfohlen. Topische Kortikosteroide können verwendet werden, wenn Dermatitis es entwickelt sich.

Lichtempfindlichkeit

Arzneimittelinduzierte Lichtempfindlichkeit tritt bei Vemurafenib häufiger auf als bei Dabrafenib und wird durch Exposition gegenüber ultravioletten Strahlen induziert (UV) Eine Strahlung. Sonnenschutz wird empfohlen, einschließlich der Verwendung von Breitspektrum-Sonnenschutzmitteln mit hohem Lichtschutzfaktor.

Andere

• Haar Follikel Änderungen umfassen diffus von Drogen hervorgerufen Alopezie, lockiges oder graues Haar und Keratosis pilaris.
• Panniculitiseinschließlich Erythem nodosum.
• Schwere Haut Nebenwirkungen (SCAR), einschließlich Medikament Überempfindlichkeit Syndrom und giftig epidermale Nekrolyse.

MEK-Inhibitoren

MEK-Inhibitoren umfassen Trametinib und Cobimetinib. Diese Medikamente werden normalerweise in Kombination mit gegeben BRAF Inhibitoren.

Akneiform Eruptionen

Akneiforme Arzneimittelausbrüche sind die häufigsten unerwünschten Ereignisse auf der Haut, die mit einer MEK-Inhibitor-Monotherapie verbunden sind seborrhoisch Verteilung (Gesicht, Kopfhaut, obere Brust und Rücken). Papeln und Pusteln vorhanden sind, aber Komedonen Sie fehlen im Gegensatz zu Akne vulgaris. Orale Tetracycline (Doxycyclin, Minocyclin) und Isotretinoin werden zur Vorbeugung und Behandlung von akneiformen Eruptionen eingesetzt.

Andere

Arzneimittelinduzierter Juckreiz; Topische Kortikosteroide können zur symptomatischen Behandlung eingesetzt werden.

Kombinationstherapie

Als das Melanom begann, eine Resistenz gegen ein einzelnes Mittel zu entwickeln BRAF Inhibitoren, MEK-Inhibitoren wurden als Kombinationstherapie eingeführt (Dabrafenib + Trametinib, Vemurafenib + Cobimetinib). Die Zugabe eines MEK-Inhibitors zu a BRAF Der Inhibitor verstärkt die Blockierung des MAPK-Weges (Mitogen-Activated Protein Kinase).

Kombinationstherapien erhöhen die Ansprechraten und zeigen eine Verbesserung Toxizität Profil im Vergleich zur Monotherapie. Es gibt eine deutliche Verringerung der Plattenepithel-proliferativen Läsionen (kutane SCC, verrukale Keratose, akantholytische Dermatose, palmoplantare Keratodermie), Veränderungen der Haarfollikel und akneiforme Eruptionen. [4,5].

Follikulitis

Follikulitis ist die häufigste Nebenwirkung von BRAF MEK-Inhibitor und Inhibitor-Kombinationstherapie und ist im Allgemeinen mild. Eine antiseptische Wäsche reicht normalerweise aus, um sie zu behandeln. [4].

Was sind die kutanen Nebenwirkungen einer Immuntherapie?

Anti-CTLA4 Antikörper

Ipilimumab ist ein Anti-CTLA4 Antikörper.

Makulopapular Exanthem

Ipilimumab verursacht normalerweise einen makulopapulären Ausschlag oder morbilliform Drogenausschlag. Es ist normalerweise leicht bis mittelschwer und tritt am Rumpf und an den Extremitäten auf. Leichte Fälle können behandelt werden, ohne die Ipilimumab-Dosis zu unterbrechen oder zu reduzieren. Topische Kortikosteroide oder topische Calcineurin-Inhibitoren können verwendet werden. In schwereren Fällen sollte die Behandlung mit Ipilimumab abgebrochen werden, und orales Prednison kann angezeigt sein.

Ähnlich wie Vitiligo Depigmentierung

Bei Ipilimumab wurde über eine Vitiligo-ähnliche Depigmentierung berichtet. Die Patienten sollten über Sonnenschutz aufgeklärt werden. Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Vitiligo und einer besseren Prognose der Krankheit berichtet. [5].

Andere

Andere kutane Nebenwirkungen der Immuntherapie können sein:

• Pruritus: Ipilimumab-induzierter Pruritus ohne Hautläsionen oder Xerose
• Neutrophil Hautkrankheit - Pyodermie gangränöser Typ Geschwürbildung und akut neutrophile Dermatose
• Psoriasiform Eruptionen - de novo psoriasiforme Hautausschläge oder Exazerbation von vorbestehender Psoriasis
• Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCAR): Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom und Stevens-Johnson-Syndrom: toxische epidermale Nekrolyse.

Anti-PD1-Antikörper

Anti-PD1-Antikörper umfassen Nivolumab und Pembrolizumab.

Sie sind besser verträglich als Anti-CTLA4 Antikörper. Anti-PD1-Antikörper zeigen jedoch ähnliche immunologische Nebenwirkungen [4,6]. Hautreaktionen können umfassen:

• Arzneimittelinduzierter morbilliformer Ausschlag
• Vitiligo
• Pruritus
• Flechte Arzneimittelausschlag: Patienten mit Anti-PD1-Antikörpern können sich entwickeln violett juckend Papeln und Plaques, die dem Lichen planus ähneln, sind minimal über den Körper verteilt Schleimhaut Engagement, obwohl sich der Beginn oft um mehrere Monate verzögert; Leichte bis mittelschwere Reaktionen können mit topischen Kortikosteroiden mittlerer bis hoher Wirksamkeit behandelt werden, während in schweren Fällen orales Prednison erforderlich sein kann.
• Blasen - ausgelassen pemphigoidale und lichenoide bullöse Reaktion; Die Einleitung kann sich um bis zu mehrere Monate verzögern.
• Psoriasiformer Ausschlag
• Schwerwiegende kutane Nebenwirkungen (SCAR): Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom und Stevens-Johnson-Syndrom: toxische epidermale Nekrolyse.

Siehe auch Hautnebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren.

Kombinationstherapie

Die Kombination von Anti-CTLA4 und Anti-PD1-Antikörper zeigen höher Wirksamkeit im Vergleich zur Monotherapie, ist aber auch mit einer Zunahme unerwünschter Ereignisse verbunden [7]. Am häufigsten ist medikamenteninduzierter Juckreiz. Andere umfassen morbilliforme Eruption und Lichenoid-Eruption. Schwerwiegende und akute Nebenwirkungen der Haut weit verbreitet exanthematisch Pustulose (AGEP).