NOMID / CINCA-Syndrom

NOMID und CINCA sind alternative Akronyme für dieselbe Störung.

NOMID: Neugeborene-Start Multisystem entzündlich Krankheit
FÜNF: Chronisch neurologisches Kind, Haut- und artikulieren Syndrom

Was ist NOMID / CINCA?

NOMID / CINCA (MIM 607115) ist die schwerwiegendste und seltenste Form des Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms (CAPS). Obwohl es normalerweise an einem einzigen liegt Gen MutationEs wird selten, wenn überhaupt, vererbt, da es erhebliche Behinderungen verursacht und häufig vor dem Erwachsenenalter tödlich verläuft. In Europa (wo das Syndrom erstmals beschrieben und detailliert untersucht wurde) heißt es CINCA und in den USA NOMID.

Wer erhält NOMID / CINCA und warum?

NOMID / CINCA ist sehr selten autoinflammatorisch Syndrom, das an oder innerhalb von Tagen nach der Geburt auftritt. Zeichen im Gehirn können in erkannt werden vorgeburtlich Ultraschall vor der Geburt in schweren Fällen. Die Geburt ist in einem Drittel der Fälle verfrüht und das Geburtsgewicht kann für Daten gering sein.

NOMID / CINCA ist ein autosomal dominanter Zustand, was bedeutet, dass nur eine einzige Kopie des defekten Gens erforderlich ist, um das klinische Syndrom zu verursachen. Das Kind eines Opfers hätte eine 50%-Chance, die Krankheit zu erben. Dies ist jedoch normalerweise nicht der Fall Familie da es vor dem Erwachsenenalter tödlich ist oder zu schweren Behinderungen führt. Daher sind fast alle gemeldeten Fälle das Ergebnis von Mutationen. Dies kann sich mit einer erfolgreichen Behandlung ändern, die jetzt minimiert wird neurologisch Behinderung.

Molekular Biologie und Genetik

NLRP3-Genmutationen werden häufig in NOMID / CINCA identifiziert, wodurch sie mit dem Muckle-Wells-Syndrom und dem familienkälteassoziierten Syndrom verknüpft werden. Einige Mutationen, wie Y570C, Y570F, F309S und F523L, sind nur bei schwerer NOMID / CINCA zu beobachten. Bei Patienten mit Muckle-Wells-Syndrom treten manchmal leichte klinische Merkmale von NOMID / CINCA auf. Auch innerhalb derselben Familie sind unterschiedliche Überlappungsmerkmale zu erkennen. Die schwerwiegenden klinischen Merkmale von NOMID / CINCA wurden jedoch in Familien mit milderen Formen von CAPS nie berichtet.

NOMID / CINCA ist wahrscheinlich ein heterogen (d. h. aufgrund von mehr als eins genetisch Defekt), da 40% der Fälle keine identifizierbare Mutation im NLRP3-Gen aufweisen. Es gibt jedoch keinen Unterschied in der Reaktion auf die Anakinra-Behandlung zwischen denen mit oder ohne NLRP3-Mutationen. Der Mechanismus der Krankheit Entwicklung Es ist wahrscheinlich, dass die Interleukin-1beta Empfänger auf alle Fälle.

Klinische Merkmale von NOMID / CINCA

Die klinischen Merkmale von NOMID / CINCA, die es von anderen Formen von CAPS unterscheiden, umfassen die Präsentation bei der Geburt oder kurz danach, schwere Veränderungen einzelner Gelenke und chronische Aseptika. Meningitis was zu tief Entwicklung Verzögerung und erhebliche Behinderung. Wie bei allen Formen von CAPS gehören zu den Symptomen Haut Eruption, Fieber und Entzündung der Augen.

NOMID / CINCA-Symptome sind eher konstant als episodisch mit zeitweiligen Aktivitätsanfällen. Die klinischen Merkmale von NOMID / CINCA sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Symptom	Beschreibung
Fieber	Kurze Folgen Wiederkehrend/wechselnd Kann fehlen oder sehr mild sein
Akne	Betrifft 100% oft die Präsentationsfunktion normalerweise bei der Geburt vorhanden - 75% variiert während des Tages, ist aber immer präsent variiert zwischen den Patienten und mit der Schwere des Krankheitsausbruchs ohne zu jucken, Urtikariawanderndes Rot Platten makulopapulär Eruptionen - kann lokal sein hartnäckig
Gemeinsame Veränderungen	Frühes Einsetzen im ersten Jahr nach der Geburt: betrifft 33-50% mit schwerer Krankheit verbunden schweres "Überwachsen" Arthropathie Charakteristisch ist die Gelenkvergrößerung, zum Beispiel die Riesenpatella häufigste Knie, gefolgt von Knöcheln, Ellbogen, Handgelenken Die kleinen Gelenke der Hände und Füße können ebenfalls betroffen sein meistens bilateral schmerzlich Kontrakturen Verursacht eine eingeschränkte Bewegungsfreiheit, eine Hauptursache für Behinderungen. einzigartige Änderungen der Röntgencharakteristik aufgrund unkontrollierten Überwucherns der Patella und der Enden langer Knochen mit großen abnormalen Knochenmassen in den Gelenken
Gemeinsame Veränderungen	Später Anfang: halb bis zwei Drittel milde zerstörungsfreie Arthropathie leicht vorübergehend Schwellung während eines Krankheitsausbruchs
Neurologisch	Chronische aseptische Meningitis: Seit der Kindheit fast alle Patienten kann bei der Geburt auftreten oder im Mutterleib wie Hydrozephalus oder Ventrikulomegalie führt zu chronischen chronischen intrakraniell Druck - chronische Kopfschmerzen, Erbrechen, Ventrikulomegalie, Hydrozephalus, Makromegalie, zerebral AtrophieOptikusatrophie mentale und Entwicklungsverzögerung (50%) Krämpfe (25%) Beinspastik - selten Hypotonie - Selten vorübergehende Hemiplegie - selten
	Schwerhörigkeit: wirkt sich auf den 75% aus beginnt in der späten Kindheit progressiv bilateral Wahrnehmung neurosensorisch Taubheit 20%
	Augenprobleme: betroffen in mindestens 80% Vorfall der Augenprobleme nimmt mit dem Alter zu mittleres Erkrankungsalter 4,5 Jahre Uveitis (Bisherige 50%, später 20%) Bindehautentzündung Papillitis Optikusatrophie kann zu Sehverlust führen: 25% bei Erwachsenen weist eine signifikante Sehbehinderung auf, einschließlich Blindheit. Netzhaut Vaskulitis - Selten
Aussehen	Prominente Stirn Abflachung der Nasenbrücke (Sattelnase) Großer Kopf (Makrozephalie) - 95% Große Fontanelle Kleinwuchs Kurze und dicke Glieder Finger stecken
Andere	Vergrößerte Leber und Milz (Hepatosplenomegalie) Lymphe Knoten Vergrößerung (Adenopathie) Nabelschnur Kabel Anomalien - gelegentlich Späte und sekundäre Pubertät Amenorrhoe Heiserkeit: aufgrund einer Entzündung der Kehlkopf- Knorpel Sekundär Amyloidose können entwickeln mit dem Alter

20% stirbt vor Erreichen des Erwachsenenalters aufgrund von Infektion, Vaskulitis und Amyloidose.

Wie wird NOMID / CINCA diagnostiziert?

NOMID-CINCA ist durch die klinische Dreiklang von Haut-, Gelenk- und neurologischen Entzündungen gekennzeichnet, die bei oder um die Geburt auftreten.

Die klinischen Hinweise, die einen besonderen Verdacht auf die Diagnose eines Kindes aufkommen lassen sollten, sind:

Hydrozephalus oder Ventrikulomegalie bei einem Kind mit einer normalen Anzahl von Chromosomen und keine Geschichte von Erstickung bei der Geburt
hintere Uveitis oder Papille Ödem
Jugend Arthritis.

Die folgende Tabelle beschreibt die Ergebnisse der Untersuchungen.

Beweis	Empfehlungen
Bluttest	erhöhte weiße Blutkörperchen (Leukozytose) - leichte Neutrophilie erhöhte Entzündungsmarker: Erythrozyten Sedimentationsrate (ESR) C-reaktiv Protein (CRP) Serum Amyloid A (SAA)
Röntgenstrahlen	charakteristisch und einzigartig für dieses Syndrom Knochenwachstum durch vorzeitige Ossifikation der Patella (Kniescheibe) und lange Knochenepiphysen bei sehr kleinen Kindern Verbeugung langer Knochen mit periostaler Reaktion auf Verbreiterung und Verkürzung
CSF	erhöhter Druck erhöhte Proteine und Entzündungszellen (Neutrophile 20-70% Eosinophile 0-30%) Y; keine Hinweise auf eine Virusinfektion, Bakterien, Mykobakterien, Hefen oder Pilze
Haut Biopsie	neutrophil perivaskulär dermal infiltrieren
Audiometrie	Wahrnehmungs-Taubheit
Augenärztliche Untersuchung	Sehbehinderung durch Optikusatrophie Gesichtsfeld: Vergrößerung des toten Winkels der Netzhaut
Connecticut Scan	kann normal sein zeigen leichte zerebrale Atrophie - leichte Vergrößerung von Ventrikeln und subduralen Räumen
Magnetresonanz mit Gadolinium	Verbesserung der Leptomeninges und Cochlea
EEG	langsame Wellen und Spitzenentladungen

Behandlung von NOMID / CINCA

Anakinra ist ein biologischer Wirkstoff. Es ist ein rekombinanter Interleukin-1-Rezeptorantagonist und die Behandlung der Wahl für NOMID / CINCA. Täglich verabreicht subkutan Injektion, Dosisbereich 1-10 mg / kg / Tag. Sehr kleine Kinder scheinen eine viel höhere Dosis pro kg (6-10 mg / kg / Tag) zu benötigen Steuerung entzündliche Symptome und Marker als ältere Kinder oder Erwachsene (1-3 mg / kg / Tag). Es sollte so früh wie möglich begonnen werden, um irreversible neurologische Komplikationen zu minimieren. Die Behandlung wird wahrscheinlich lebenslang fortgesetzt. Bisher wurden Studien mit bis zu 42 Monaten kontinuierlicher Behandlung berichtet. Die Behandlung begann im Alter von 3 Monaten.

Es wurden zwei große prospektive Fallserien gemeldet, eine mit 18 Patienten und die zweite mit 10, darunter zwei Säuglinge.

Verbesserungen wurden berichtet in:

Klinische Symptome
Entzündungsmarker
Wachstum: größere Größe und Gewicht, wenn präpubertär
Die verzögerte Pubertät und die sekundäre Amenorrhoe sprachen innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung an.
Lebensqualität
Sehen und Hören
Hirndruck
MRT-Veränderungen im Ohr (Cochlea-Entzündung) und Leptomeninges (Leptomeningitis)

Bei möglicherweise anhaltenden Knochenveränderungen ist jedoch keine Verbesserung zu beobachten Fortschritt. Die Folgen von sekundärer Amyloidose, Taubheit, Sehbehinderung, geistiger Behinderung oder bestehender Entwicklungsverzögerung können oder können nicht bestehen bleibenstabil bleiben oder eine größere Progression zeigen. Die Proteinurie kann sich verbessern, aber das Nierenversagen kann stabil sein. Hinweise auf anhaltende ZNS Eine Entzündung kann im Liquor als Anstieg der Protein- und / oder weißen Blutkörperchen und im MRT festgestellt werden. Ungefähr ein Drittel zeigte eine teilweise Verbesserung des bestehenden Hörverlusts in Audiogrammen, aber eine Verschlechterung von 17% wurde in einer Serie beobachtet.

In der ersten Serie zeigten die 18 Patienten ein Verschwinden des Ausschlags in 3 Tagen und Remission von entzündlichen Veränderungen innerhalb von 6 Monaten. Rückfall Es trat innerhalb von 5 Tagen nach Absetzen von Anakinra auf. In der jüngsten Serie hatten alle 10 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Injektion eine vollständige klinische Remission von Fieber, Hautausschlag, Gelenk- und Muskelschmerzen. Die Verbesserung blieb bei allen bis auf einen Patienten während der gesamten Behandlung für 2-3,5 Jahre erhalten. Die beiden sehr jungen Patienten (die Behandlung begann im Alter von 3 und 4 Monaten) zeigten jedoch Wiedererscheinen Symptome 6-8 Stunden nach Injektion mit niedriger Dosis (1 mg / kg / Tag) und erforderliche gestaffelte aufgeteilte Dosen. Man entwickelte weiterhin gelegentlich virusassoziierte Hautausschläge Infektionen trotz einer Dosis von 10 mg / kg / Tag. Beharrlichkeit Kopfschmerzen korrelierten mit dem Vorhandensein eines Papillenödems und reagierten auf erhöhte Dosen.

In der prospektiven Studie an 18 Patienten mit NOMID / CINCA waren lokale Reaktionen an der Injektionsstelle am häufigsten. unerwünschtes Ereignismit einer Zunahme von Infektionen der oberen Atemwege. In der zweiten Serie von 10 Patienten wurden nur Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Sehr kleine Kinder sind gefährdet Entwicklung Pneumokokkeninfektion aufgrund der sehr hohen erforderlichen Dosen und seiner schlechten Immunantwort auf eingekapselt Bakterien Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung gegen Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae immunisiert werden. Es wird empfohlen, es sehr kleinen Kindern zu verschreiben. prophylaktisch Antibiotika

Anakinra hat einen großen positiven Einfluss auf die Lebensqualität von Patienten mit NOMID / CINCA. Wenn Anakinra früh im Leben begonnen wird, kann es eine Behinderung verhindern, die durch Gelenkveränderungen und neurologische Entzündungen verursacht wird. Es ist jedoch eine längere Nachuntersuchung erforderlich, um diesen Eindruck zu bestätigen.

Hinweis: Anakinra ist in Neuseeland nicht registriert oder subventioniert (März 2011). In anderen Ländern wie den USA und Europa ist die rheumatoide Arthritis registriert.