Sindrome NOMID / CINCA

NOMID e CINCA sono acronimi alternativi per lo stesso disturbo.

NOMID: Neonatale-Inizio multisistema infiammatorio patologia
CINQUE: Cronico bambino neurologico, cutaneo e articolare sindrome

Cos'è NOMID / CINCA?

NOMID / CINCA (MIM 607115) è la forma più grave e rara di sindrome periodica associata alla criopirina (CAPS). Sebbene di solito sia dovuto a un singolo gene mutazioneÈ raramente, se non mai, ereditato poiché causa disabilità significative ed è spesso fatale prima della vita adulta. Si chiama CINCA in Europa (dove la sindrome è stata descritta e studiata in dettaglio per la prima volta) e NOMID negli Stati Uniti.

Chi riceve NOMID / CINCA e perché?

NOMID / CINCA è molto raro autoinfiammatorio sindrome, che si verifica durante o entro pochi giorni dalla nascita. I segni nel cervello possono essere rilevati in prenatale ecografia prima della nascita nei casi più gravi. La nascita è prematura in un terzo dei casi e il peso alla nascita può essere piccolo per le date.

NOMID / CINCA è un file autosomica condizione dominante, il che significa che è necessaria solo una singola copia del gene difettoso per causare la sindrome clinica. Il figlio di una vittima avrebbe una probabilità 50% di ereditare la malattia. Tuttavia, di solito non lo è famiglia poiché è fatale prima dell'età adulta o provoca gravi disabilità. Pertanto, quasi tutti i casi segnalati sono stati il risultato di mutazioni. Questo può cambiare con un trattamento di successo che ora si riduce al minimo neurologico disabilità.

Molecolare biologia e genetica

Le mutazioni del gene NLRP3 sono comunemente identificate in NOMID / CINCA, collegandolo così alla sindrome di Muckle-Wells e alla sindrome familiare associata al raffreddore. Alcune mutazioni, come Y570C, Y570F, F309S e F523L, sono uniche per NOMID / CINCA grave. Lievi caratteristiche cliniche di NOMID / CINCA sono talvolta osservate in pazienti con sindrome di Muckle-Wells. Si possono riscontrare diverse caratteristiche di sovrapposizione anche all'interno della stessa famiglia. Tuttavia, le gravi caratteristiche cliniche di NOMID / CINCA non sono mai state segnalate in famiglie con forme più lievi di CAPS.

È probabile che NOMID / CINCA sia un file eterogeneo (cioè a causa di più di uno genetico difetto), poiché 40% dei casi non hanno una mutazione identificabile nel gene NLRP3. Tuttavia, non vi è alcuna differenza nella risposta al trattamento con anakinra tra quelli con o senza le mutazioni NLRP3. Il meccanismo della malattia sviluppo È probabile che implichi una sovrastimolazione del file interleuchina-1beta ricevitore in tutti i casi.

Caratteristiche cliniche NOMID / CINCA

Le caratteristiche cliniche di NOMID / CINCA che lo differenziano da altre forme di CAPS includono la presentazione alla nascita o subito dopo, gravi alterazioni delle singole articolazioni e asettica cronica. meningite risultante in profondità evolutivo ritardo e disabilità significativa. Come con tutte le forme di CAPS, i sintomi includono la pelle eruzione, febbre e infiammazione degli occhi.

I sintomi di NOMID / CINCA tendono ad essere costanti, piuttosto che episodici, con periodi di attività intermittenti. Le caratteristiche cliniche di NOMID / CINCA sono riportate nella tabella seguente.

Sintomo	Descrizione
Febbre	Episodi brevi Ricorrente/intermittente Può essere assente o molto lieve
Acne	Riguarda 100% spesso la funzione di presentazione di solito presente alla nascita - 75% varia durante il giorno, ma tende ad essere sempre presente varia tra i pazienti e con la gravità dell'epidemia di malattia senza prurito, orticariarosso migratore piatti maculopapulare eruzioni - può essere localmente persistente
Cambiamenti articolari	Esordio precoce nel primo anno dopo la nascita: interessa 33-50% associato a gravi malattie grave 'crescita eccessiva' artropatia l'allargamento articolare, ad esempio, è caratteristica la rotula gigante ginocchia più comuni, seguite da caviglie, gomiti, polsi possono essere colpite anche le piccole articolazioni delle mani e dei piedi generalmente bilaterale doloroso contratture Causando un raggio di movimento limitato, una delle principali cause di disabilità. cambiamenti caratteristici dei raggi X unici a causa della crescita eccessiva incontrollata della rotula e delle estremità delle ossa lunghe con grandi masse ossee anormali nelle articolazioni
Cambiamenti articolari	Inizio tardivo: da metà a due terzi lieve artropatia non distruttiva blando transitorio gonfiore durante un focolaio di malattia
Neurologico	Meningite asettica cronica: sin dall'infanzia quasi tutti i pazienti può verificarsi alla nascita o nel grembo materno come idrocefalo o ventricolomegalia si traduce in cronica cronica intracranica pressione - mal di testa cronico, vomito, ventricolomegalia, idrocefalo, macromegalia, cerebrale atrofia, atrofia ottica ritardo mentale e dello sviluppo (50%) convulsioni (25%) spasticità delle gambe - raro ipotonia - raro emiplegia transitoria - rara
	Perdita dell'udito: colpisce il 75% inizia nella tarda infanzia progressivo bilaterale percettivo neurosensoriale sordità 20%
	Problemi agli occhi: influenzato almeno in 80% incidenza dei problemi agli occhi aumenta con l'età età media di esordio 4,5 anni uveite (precedente 50%, dopo 20%) congiuntivite papillite L'atrofia ottica può portare alla perdita della vista: 25% negli adulti ha una significativa compromissione della vista, inclusa la cecità. retinale vasculite - raro
Aspetto fisico	Fronte prominente Appiattimento della canna nasale (naso a sella) Testa grande (macrocefalia) - 95% Fontanella grande Bassa statura Arti corti e spessi Stick dita
Altro	Fegato e milza ingrossati (epatosplenomegalia) Linfa nodo ingrossamento (adenopatia) Ombelicale cavo anomalie - occasionali Pubertà tardiva e secondaria amenorrea Raucedine: a causa dell'infiammazione del laringeo cartilagine Secondario amiloidosi può sviluppare con età

20% muore prima di raggiungere l'età adulta, a causa di infezione, vasculite e amiloidosi.

Come viene diagnosticata NOMID / CINCA?

NOMID-CINCA è caratterizzato dalla triade clinica di infiammazione cutanea, articolare e neurologica che si verifica durante o intorno alla nascita.

Gli indizi clinici che dovrebbero sollevare particolari sospetti sulla diagnosi in un bambino sono:

idrocefalo o ventricolomegalia in un bambino con un numero normale di cromosomi e nessuna storia di asfissia alla nascita
uveite posteriore o disco ottico edema
gioventù artrite.

La tabella seguente descrive i risultati delle indagini.

Prova	raccomandazioni
Analisi del sangue	aumento dei globuli bianchi (leucocitosi) - neutrofilia lieve marcatori elevati di infiammazione: eritrociti velocità di sedimentazione (ESR) C-reattivo proteina (CRP) siero amiloide A (SAA)
Raggi X	caratteristica e unica di questa sindrome crescita eccessiva ossea dovuta all'ossificazione prematura della rotula (rotula) e alle epifisi delle ossa lunghe nei bambini molto piccoli, inarcamento delle ossa lunghe con reazione periostale di allargamento e accorciamento
CSF	aumento della pressione aumento delle proteine e delle cellule infiammatorie (neutrofili 20-70% eosinofili 0-30%) Y; nessuna prova di infezione da virus, batteri, micobatteri, lieviti o funghi
Pelle biopsia	neutrofili perivascolare dermico infiltrarsi
Audiometria	sordità percettiva
Valutazione oftalmologica	deficit visivo dovuto a atrofia ottica Campo visivo: ingrandimento del punto cieco della retina
Connecticut scansione	può essere normale mostrano una lieve atrofia cerebrale - lieve allargamento dei ventricoli e degli spazi subdurali
Risonanza magnetica con gadolinio	miglioramento delle leptomeningi e della coclea
EEG	onde lente e scariche spike

Trattamento di NOMID / CINCA

Anakinra è un agente biologico. È un antagonista del recettore dell'interleuchina-1 ricombinante e il trattamento di scelta per NOMID / CINCA. Somministrato quotidianamente sottocutaneo iniezione, intervallo di dosaggio 1-10 mg / kg / d. I bambini molto piccoli sembrano richiedere una dose molto più alta per kg (6-10 mg / kg / d) a controllo sintomi e marker infiammatori rispetto ai bambini più grandi o agli adulti (1-3 mg / kg / d). Dovrebbe essere iniziato il più presto possibile nella vita per ridurre al minimo le complicazioni neurologiche irreversibili. È probabile che il trattamento continui per tutta la vita. Finora sono stati riportati studi con un massimo di 42 mesi di trattamento continuo. Il trattamento è iniziato a 3 mesi di età.

Sono state riportate due grandi serie di casi prospettici, una con 18 pazienti e la seconda con 10, inclusi due neonati.

Sono stati segnalati miglioramenti in:

Sintomi clinici
Marcatori infiammatori
Crescita: maggiore altezza e peso se prepuberale
La pubertà ritardata e l'amenorrea secondaria hanno risposto entro 6 mesi dal trattamento.
Qualità della vita
Visione e udito
Pressione intracranica
Cambiamenti della risonanza magnetica nell'orecchio (infiammazione cocleare) e leptomeningi (leptomeningite)

Ma non si osserva alcun miglioramento nei cambiamenti ossei che possono continuare Progresso. Le conseguenze dell'amiloidosi secondaria, della sordità, della disabilità visiva, del ritardo mentale o del ritardo dello sviluppo esistente possono o meno persistere, rimanendo stabile o mostrando una maggiore progressione. La proteinuria può migliorare, ma l'insufficienza renale può essere stabile. Prova di persistente CNS l'infiammazione può essere rilevata nel liquido cerebrospinale come un aumento delle proteine e / o dei globuli bianchi e alla risonanza magnetica. Circa un terzo ha mostrato un miglioramento parziale della perdita dell'udito esistente sugli audiogrammi, ma un deterioramento è stato osservato nel 17% in una serie.

Nella prima serie, i 18 pazienti hanno mostrato una scomparsa del rash in 3 giorni e remissione di cambiamenti infiammatori entro 6 mesi. Ricaduta si è verificato entro 5 giorni dall'interruzione di anakinra. Nella serie più recente, tutti e 10 i pazienti hanno avuto una remissione clinica completa di febbre, eruzione cutanea, dolori articolari e muscolari entro 24 ore dalla prima iniezione. Il miglioramento è stato mantenuto, in tutti i pazienti tranne uno, per tutto il trattamento per 2-3,5 anni. I due pazienti molto giovani (trattamento iniziato a 3 e 4 mesi di età), invece, si sono presentati ricomparsa sintomi 6-8 ore dopo l'iniezione a bassa dose (1 mg / kg / die) e sono state necessarie dosi separate scaglionate. Uno ha continuato a sviluppare eruzioni cutanee associate a virus occasionali infezioni nonostante una dose di 10 mg / kg / d. Persistenza il mal di testa era correlato alla presenza di papilledema e rispondeva a dosi aumentate.

Nello studio prospettico su 18 pazienti con NOMID / CINCA, le reazioni locali nel sito di iniezione sono state le più frequenti. evento avverso, con un aumento delle infezioni del tratto respiratorio superiore. Nella seconda serie di 10 pazienti, sono state riportate solo reazioni al sito di iniezione. I bambini molto piccoli sono a rischio sviluppando infezione da pneumococco dovuta alle dosi molto elevate richieste e alla sua scarsa risposta immunitaria a incapsulato batteri Tutti i pazienti devono essere immunizzati contro Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae prima di iniziare il trattamento e si suggerisce di prescriverlo ai bambini molto piccoli. profilattico antibiotici

Anakinra ha un grande impatto benefico sulla qualità della vita dei pazienti con NOMID / CINCA. Se iniziato presto nella vita, l'anakinra può prevenire la disabilità causata da alterazioni articolari e infiammazioni neurologiche; tuttavia, è necessario un follow-up più lungo per confermare questa impressione.

Nota: anakinra non è registrato o sovvenzionato in Nuova Zelanda (marzo 2011). In altri paesi come gli Stati Uniti e l'Europa, la sua indicazione registrata è l'artrite reumatoide.