Einführung
Die Zulassung von Vismodegib basierte auf den Ergebnissen der Zulassungsstudie ERIVANCE Basal Zelle Karzinom (BCC)-Studie.
ERIVANCE BCC war ein internationales, einarmiges, multizentrisches, zwei Kohorten öffnen Phase-II-Studie mit 104 Patienten mit fortgeschrittenem BCC, einschließlich lokal fortgeschrittenem BCC (n = 71) und metastasiertem BCC (33).
Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC Verletzungen die für eine Operation ungeeignet waren (inoperabel oder für wen eine Operation zu a führen würde Deformität) und wofür Strahlentherapie war erfolglos bzw kontraindiziert.
Metastasierendes BCC wurde als BCC definiert, das sich auf andere Teile des Körpers ausgebreitet hatte, einschließlich des Lymphe Knoten, Lungen, Knochen und/oder innere Organe.
Die 31 Studienzentren befanden sich in den Vereinigten Staaten, Australien und Europa. Die Studienteilnehmer erhielten 150 mg Vismodegib oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Unverträglichkeit Toxizität.
das primär Die Analyse wurde 9 Monate nach Abschluss der Akkumulation durchgeführt.
Die Studie zeigte, dass Vismodegib bei 43% von Patienten mit lokal fortgeschrittenem BCC und bei 30% von Patienten mit 43% deutlich Tumore reduzierte oder sichtbare Läsionen heilte (objektive Ansprechrate oder ORR). metastatisch BCC, wie von einem unabhängigen Review bewertet, der primäre Endpunkt der Studie.
das Median Das unabhängig überprüfte progressionsfreie Überleben (PFS) für Patienten mit metastasiertem und lokal fortgeschrittenem BCC betrug 9,5 Monate.
Darüber hinaus betrug die klinische Nutzenrate (definiert als Patienten, die ein klinisches Ansprechen zeigten, sowie Patienten, bei denen eine Krankheitsstabilität über mehr als 24 Wochen auftrat) 75% bei Patienten, die mit Vismodegib behandelt wurden.
Bei diesen Patienten schrumpfte Vismodegib die Tumore oder heilte sichtbare Läsionen oder stoppte ihr Wachstum für mehr als 24 Wochen.
Die von den Prüfärzten der Studie bewertete ORR, ein sekundärer Endpunkt, betrug 60% für lokal fortgeschrittenes BCC und 46% für metastasiertes BCC.
Die wichtigsten Ergebnisse sind unten tabellarisch aufgeführt.
| Parameter | Metastasierendes Basalzellkarzinom (n = 33 auswertbare Patienten) |
Lokal fortgeschrittenes Basalzellkarzinom (n = 63 auswertbare Patienten) |
|---|---|---|
| Objektive Ansprechrate, n (%) | 10 (30,3) [95%-KI: 15,6, 48,2] |
27 (42,9) [95%-KI: 30,5, 56,0] |
| Vollständiges Ansprechen, n (%) | 0 | 13 (20,6) |
| Teilantwort, n (%) | 10 (30,3) | 14 (22,2) |
| Mittlere Dauer des Ansprechens (Monate) | 7,6 [95%-KI: 5.6. nicht geschätzt] |
7,6 [95%-KI: 5,7, 9,7] |
In der Kohorte mit metastasiertem BCC Tumor Das Ansprechen wurde gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens in bewertet Solide Tumoren (RECIST) Version 1.0.
RECIST ist eine Reihe veröffentlichter Regeln, die definieren, wann Krebs Patienten verbessern („sprechen an“), bleiben gleich („stabilisieren“) oder verschlechtern sich („Krankheitsprogression“) während der Behandlungen.
Die Kriterien wurden im Februar 2000 von einer internationalen Zusammenarbeit veröffentlicht, zu der die European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), das US National Cancer Institute und die Clinical Trials Group des US National Cancer Institute gehören.
In der Kohorte mit lokal fortgeschrittenem BCC umfasste die Beurteilung des Tumoransprechens die Messung des extern auswertbaren Tumors (einschließlich Narbe), Auswertung für Geschwürbildung in Fotografien, röntgenologische Auswertung von Zielverletzungen (falls zutreffend) und Tumor Biopsie.
Krankheitsprogression wurde wie folgt definiert:
- ≥ 20% Anstieg in Verletzung Größe der Zielläsionen (entweder radiologisch oder durch äußerlich sichtbare Dimension)
- neue Ulzeration von Zielläsionen, die mindestens 2 Wochen lang ohne Anzeichen einer Heilung bestehen
- neue Läsionen durch Röntgenuntersuchung oder körperliche Untersuchung
- Progression von Nicht-Zielläsionen durch RECIST.
Ein objektives Ansprechen bei lokal fortgeschrittenem BCC erforderte mindestens eines der folgenden Kriterien und das Fehlen jeglicher Kriterien für eine Krankheitsprogression:
- ≥ 30% Verringerung der Läsionsgröße [Summe des längsten Durchmessers (SLD)] ab Base in Zielläsionen durch röntgenologische Auswertung
- ≥ 30% SLD-Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in der äußerlich sichtbaren Dimension der Zielläsionen
- Vollständige Auflösung der Ulzeration in allen Zielläsionen.
Vollständiges Ansprechen bei lokal fortgeschrittenem BCC wurde als objektives Ansprechen (wie oben definiert) ohne verbleibendes BCC bei der Tumorentnahmebiopsie definiert.
Langfristiges Update (39 Monate) der ERIVANCE BCC-Studie
- 104 Patienten mit messbarem fortgeschrittenem BCC erhielten einmal täglich 150 mg Vismodegib oral bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer nicht tolerierbaren Toxizität.
- Zum Datenschnitt (39 Monate nach Abschluss des Aufbaus) erhielten 8 Patienten die Studienmedikation.
- 69 Patienten (66%) blieben im Überlebens-Follow-up.
- Die mediane (Spanne) Dauer der Behandlung mit Vismodegib betrug 12,9 (0,7–47,8) Monate (13,3 [0,7–39,1] Monate in der Kohorte mit metastasiertem BCC (mBCC) und 12,7 [1,1–47,8] Monate in der Kohorte mit lokal fortgeschrittenem BCC (la) ).
- Die vom Prüfarzt beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), der primäre Endpunkt, betrug 48,51 PT1T in der mBCC-Gruppe (alles partielles Ansprechen) und 60,31 PT1T in der laBCC-Gruppe (20 Patienten) mit vollständigem Ansprechen und 18 Patienten mit partiellem Ansprechen Antwort).
- Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,8 Monate (mBCC) und 26,2 Monate (laBCC).
- Das mediane Gesamtüberleben betrug 33,4 Monate in der mBCC-Kohorte und war in der laBCC-Kohorte nicht abschätzbar.
- das Vorfall verwandte Behandlung Nebenwirkungen (TEAE) zwischen dem Zeitpunkt der Primäranalyse und diesem endgültigen Datenschnittdatum angestiegen.
- Die häufigsten TEAEs aller Schweregrade waren Muskelkrämpfe (71.2%), Alopezie (66,3%), Dysgeusie (Geschmacksverzerrung; 55.8%), Gewichtsabnahme (51.9%), Müdigkeit (43.3%) und Übelkeit (32.7%).
- Insgesamt wurden bei 58 Patienten (55,81 TP1T) unerwünschte Ereignisse ≥ 3. Grades berichtet, wobei Gewichtsverlust (8,71 TP1T) am häufigsten war, gefolgt von Muskelkrämpfen (5,81 TP1T). Andere unerwünschte Ereignisse ≥ 3. Grades, einschließlich Müdigkeit, verminderter Appetit, Durchfall und SCC, traten auf <5% de los pacientes.
- Diese Langzeitstudie zu Vismodegib mit einer Beobachtungsdauer von 39 Monaten nach Abschluss der Patientenaufnahme in die ERIVANCE BCC-Studie unterstreicht den klinischen Nutzen von Vismodegib bei Patienten mit fortgeschrittenem BCC, für die die Behandlungsoptionen begrenzt sind, und zeigt die Dauerhaftigkeit des langfristigen Ansprechens. Vismodegib-Sicherheit.
Die Studie „SafeTy Events in VIsmodEgib“ (STEVIE) – Studie nach der Zulassung
- Diese Studie bewertete die Sicherheit und Wirksamkeit von Vismodegib, dem ersten Hedgehog-Signalweg seiner Art Inhibitor Nachweis des klinischen Nutzens bei fortgeschrittenem Basalzellkarzinom (BCC) in einer für die klinische Praxis repräsentativen Patientenpopulation.
- In dieser multizentrischen Open-Label-Studie wurden erwachsene Patienten mit histologisch Bestätigte BCC oder mBCC wurden von regionalen Überweisungszentren oder Fachkliniken rekrutiert.
- Die Patienten erhielten oral Vismodegib 150 mg/Tag bis progressiv Krankheit, inakzeptable Toxizität oder Entzug.
- Der primäre Endpunkt war die Sicherheit (das Auftreten unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabel). giftig Wirkungen), mit Bewertungen am Tag 1 jedes Behandlungszyklus (28 Tage) durch den Hauptprüfer und die Co-Prüfer am Prüfzentrum.
- Wirksamkeitsvariablen wurden als sekundäre Endpunkte bewertet.
Sicherheit
- Die hinsichtlich der Sicherheit auswertbare Population umfasste alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten.
- Auswertbare erwachsene Patienten (Norden = 1215, 1119 lokal fortgeschritten; 96 mBCC) aus 36 Ländern wurden behandelt; 147 Patienten (12%) befanden sich zum Zeitpunkt der Benachrichtigung noch in der Studie. Die mediane (Spanne) Behandlungsdauer betrug 8,6 (0-44) Monate.
- Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (TEAEs) traten bei 289 Patienten auf (23,81 TP1T) und beinhalteten eine Zunahme hepatisch Enzym, Haut- schuppig Zellkarzinom und allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit.
- Die Mehrheit der Patienten (1.192 [98%]) hatte ≥ 1 TEAE in der Studie; Die häufigsten TEAEs (>20% Inzidenz) waren:
- Muskelkrämpfe (807 [66%])
- Alopezie (747 [62%])
- Dysgeusie (663 [55%])
- Gewichtsverlust (493 [41%])
- verminderter Appetit (303 [25%])
- Asthenie (291 [24%])
- Eine Exposition von ≥ 12 Monaten führte nicht zu einer höheren Inzidenz oder Schwere neuer TEAEs.
Wirksamkeit
- Patienten mit histologisch bestätigtem BCC, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten, wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 17,9 Monate und 1161 Patienten in der auswertbaren Wirksamkeitspopulation hatten eine histologisch bestätigte messbare Erkrankung.
- Die Gesamtansprechraten (vom Prüfarzt beurteilt) bei Patienten mit histologisch bestätigter messbarer Erkrankung zu Studienbeginn betrugen 68,51 TP1T (95%-Konfidenzintervall (KI): 65,7 bis 71,3) bei Patienten mit BCC und 36,91 TP1T (95%-KI: 26,6 bis 48,1) bei Patienten mit mBCC.
- Ansprechraten bei Patienten mit Gorlin Syndrom (Basalzelle Nävus Syndrom) und die histologisch bestätigte messbare Erkrankung betrugen 81,71 TP1T (95%-KI 75,8–86,7) und 80,01 TP1T (95%-KI 28,4–99,5) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem mBCC bzw. mBCC.
Die Hauptanalyse von STEVIE zeigte Folgendes:
- Vismodegib ist bei typischen Patienten in der klinischen Praxis verträglich
- Eine langfristige Exposition war nicht mit einer Verschlechterung des Schweregrads/der Häufigkeit von TEAE verbunden
- Die vom Prüfarzt bewerteten Ansprechraten zeigten eine hohe Rate an Tumoren Steuerung.
