Schlüsselnachweise aus klinischen Studien zu Guselkumab

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Zulassung und Wirksamkeit von Guselkumab (Tremfya™) bei Plaque-Psoriasis

Im Juli 2017 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für Guselkumab (Tremfya™; Janssen Biotech, PA, USA) zur Behandlung von Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, insbesondere bei Patienten, die für eine systemische Therapie systemische oder Phototherapie infrage kommen. Guselkumab ist die erste und einzige zugelassene Biologikatherapie, die selektiv die Interleukin (IL)-23 blockiert, ein Zytokin-Expressionsprofils Zytokin, das eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Plaque-Psoriasis spielt.

Die FDA-Zulassung für Guselkumab stützte sich auf die Ergebnisse des klinischen Entwicklungsprogramms, das über 2.000 Patienten in den Schlüsselstudien der Phase III umfasste: VOYAGE 1, VOYAGE 2 und NAVIGATE.

Zusätzlich sprach das Komitee für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur im September 2017 eine positive Empfehlung für die Marktzulassung in der Europäischen Union aus und befürwortete die Anwendung von Guselkumab zur Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie geeignet sind.

Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Inhalts (Januar 2018) war Guselkumab in Neuseeland noch nicht verfügbar.

Kriterien für die Eignung zu Guselkumab bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis

Beispiel für moderate Psoriasis, die den Rücken eines Patienten betrifft.

Mittelschwere Psoriasis am Rücken

Darstellung chronischer Plaque-Psoriasis.

Chronische Plaque-Psoriasis

Psoriasis, gekennzeichnet durch sehr dicke und erhabene Schuppen.

Psoriasis mit sehr dicken Schuppen

Ergebnisse der Studien VOYAGE 1 und 2 (Vergleich mit Placebo oder Adalimumab)

Insgesamt wurden 1.443 Patienten randomisierte einer Behandlung mit Guselkumab (100 mg in Woche 0 und 4, danach alle 8 Wochen), Placebo oder Adalimumab (80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 1, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen) randomisiert zugeteilt.
Die Einschlusskriterien verlangten, dass die Patienten eine Gesamtbeurteilungsskala des Prüfarztes (IGA) von ≥ 3 (moderat) auf einer Maßstab durchzuführen 5-Punkte-Skala für die allgemeine Schwere der Erkrankung aufwiesen, zusätzlich einen Psoriasis-Flächen- und Schweregrad-Index (PASI-Punktzahl quantifiziert wird.) von ≥ 12 und eine minimal betroffene Körperoberfläche von 10%.
Ausgeschlossen wurden Patienten mit Varianten wie Guttata-, erythrodermischer oder pustulöser Psoriasis. pustulöses.
Die beiden primären Endpunkte wurden definiert als: (1) der Prozentsatz der Personen, die einen IGA-Wert von 0 (abgeheilt) oder 1 (minimal) erreichten; und (2) der Prozentsatz der Studienteilnehmer, die mindestens eine Reduktion des PASI-Scores um 90% im Vergleich zum Ausgangswert (PASI 90) erreichten. Basistests (PASI 90).
Sowohl die Studien VOYAGE 1 als auch VOYAGE 2 konzentrierten sich auf die Bewertung der Ansprechraten in Woche 16 im Vergleich zur Placebogruppe für beide primären Endpunkte.
Die Wirksamkeitsergebnisse Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1. Wirksamkeitsergebnisse in Woche 16 bei Erwachsenen mit Plaque-Psoriasis im Vergleich zu Placebo in VOYAGE 1 und 2.

Die in diesen klinischen Studien nachgewiesene Überlegenheit von Guselkumab bestätigt sein Profil als zielgerichtete und hochwirksame Behandlung für Patienten mit Plaque-Psoriasis, die eine systemische Intervention benötigen.

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STUDIE VOYAGE 1		STUDIE VOYAGE 2
Primärer Endpunkt Nasopharyngitis	Guselkumab (n = 329)	EASI-75 (SOLO 2) (n = 174)	Guselkumab (n = 496)	EASI-75 (SOLO 2) (n = 248)
IGA-Ansprechen von 0/1	280 (85)	12 (7)	417 (84)	21 (8)
PASI 90-Ansprechen	241 (73)	5 (3)	347 (70)	6 (2)

IGA bezieht sich auf den Score der Gesamtbeurteilung durch den Prüfarzt. PASI 90 bedeutet eine Reduktion um 90% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert im Psoriasis-Flächen- und Schweregrad-Index.

Vergleich von Guselkumab mit Adalimumab

Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse im Vergleich von Guselkumab mit Adalimumab, basierend auf einer Analyse, die alle nordamerikanischen Standorte (USA und Kanada) in den Studien VOYAGE 1 und 2 einschließt. Diese Daten unterstreichen die beobachtete Überlegenheit von Guselkumab.

Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse: Guselkumab im Vergleich zu Adalimumab bei Plaque-Psoriasis (Nordamerika-Standorte in VOYAGE 1 und 2)

STUDIE VOYAGE 1

STUDIE VOYAGE 2

Bewertungsmaßstab

Nasopharyngitis

Guselkumab

(n = 115)

Adalimumab

(n = 115)

Guselkumab

(n = 160)

Adalimumab

(n = 81)

IGA-Ansprechen von 0 (abgeheilt) oder 1 (minimal)

Woche 16

97 (84)

70 (61)

119 (74)

50 (62)

Woche 24

97 (84)

62 (54)

119 (74)

46 (57)

Woche 48

91 (79)

Wert	VOYAGE 1	VOYAGE 2	VOYAGE 1	VOYAGE 2
IGA-Ansprechen von 0 (abgeheilt)
Woche 24	62 (54)	N / A	N / A	N / A
Woche 24	61 (53)	27 (23)	76 (48)	23 (28)
Woche 48	54 (47)	28 (24)	N / A	N / A
PASI 75-Ansprechen
Woche 16	105 (91)	80 (70)	132 (83)	51 (63)
PASI 90-Ansprechen
Woche 16	84 (73)	47 (44)	102 (64)	34 (42)
Woche 24	92 (80)	51 (41)	113 (71)	41 (51)
Woche 48	84 (73)	53 (46)	N / A	N / A

Bewertung der Ansprechdauer in VOYAGE 2

Um die Dauerhaftigkeit der mit Guselkumab erzielten Reaktion in der Studie VOYAGE 2 zu bestimmen, wurde eine spezifische Erhaltungsstrategie implementiert. Patienten, die initial in Woche 0 Guselkumab erhielten und in Woche 28 ein PASI 90-Ansprechen erreichten, wurden randomisiert in zwei Gruppen eingeteilt: Fortsetzung mit Guselkumab alle 8 Wochen oder Umstellung auf Placebo.

Die in Woche 48 beobachteten Ergebnisse hoben die anhaltende Wirksamkeit des Medikaments hervor: 89% der Teilnehmer, die die aktive Behandlung mit Guselkumab fortsetzten, behielten das PASI 90-Ansprechen bei. Im Gegensatz dazu erreichten nur 37% derjenigen, die auf Placebo umgestellt wurden, diese Verbesserung.

Vom Patienten berichtete Ergebnisse (PSSD)

Hinsichtlich der Lebensqualität und der täglichen symptomatischen Auswirkungen wurden signifikante Verbesserungen bei den mit Guselkumab behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe in den Studien VOYAGE 1 und VOYAGE 2 beobachtet. Speziell zeigten die in Woche 16 erhobenen Daten des Psoriasis-Symptom- und Zeichen-Tagebuchs (PSSD), dass Patienten unter Guselkumab stärkere Reduktionen der Intensität von Psoriasis-assoziierten Symptomen wie Juckreiz, Schmerzen, Stechen, Brennen und Spannungsgefühl der Haut berichteten.

Darüber hinaus erreichte ein höherer Anteil der mit Guselkumab behandelten Patienten in Woche 24 einen PSSD-Score von 0 (was das vollständige Fehlen von Symptomen anzeigt) und übertraf damit die Ergebnisse, die mit Adalimumab in beiden klinischen Studien erzielt wurden.

Unerwünschte Ereignisse bei Guselkumab (VOYAGE 1 und 2)

Es ist wichtig, die Raten der unerwünschten Ereignisse zu kontextualisieren. Da klinische Studien unter streng kontrollierten und unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, müssen die beobachteten Raten von unerwünschten Ereignissen am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis mit Guselkumab in VOYAGE 1 und 2 unter Berücksichtigung des experimentellen Umfelds interpretiert werden.

Es ist wichtig zu beachten, dass die in klinischen Studien erzielten Ergebnisse die in der üblichen klinischen Praxis beobachteten Ereignisraten möglicherweise nicht vollständig widerspiegeln. Die folgende Tabelle 3 bietet eine Zusammenfassung der am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse während der Studien VOYAGE 1 und 2.

Tabelle 3. Häufige unerwünschte Ereignisse in den Studien VOYAGE 1 und 2 (Patienten mit ≥ 1% bis Woche 16)

Nebenwirkungen Anzahl der Ereignisse (% der Patienten)	Guselkumab (n = 283)	Adalimumab (n = 196)	EASI-75 (SOLO 2) (n = 422) Anz. (%)
Infektionen der oberen Atemwege	118 (14,3)	21 (10,7)	54 (12,8)
Kopfschmerzen.	38 (4,6)	2 (1)	14 (3,3)
Reaktionen an der Injektionsstelle	37 (4,5)	15 (7,7)	12 (2,8)
Arthralgie	22 (2,7)	4 (2)	9 (2,1)
Durchfall	13 (1,6)	3 (1,5)	4 (0,9)
Gastroenteritis	11 (1,3)	4 (2)	4 (0,9)
Tinea-Infektion	9 (1,1)	0	0
Herpes-simplex-Infektion	9 (1,1)	0	2 (0,5)

Erhöhung der Leberenzyme

Die Inzidenz der Erhöhung von Leberenzymen war in der mit Guselkumab behandelten Gruppe (2,6%) leicht höher als in der Placebogruppe (1,9%). Von den 21 Probanden, bei denen unter Guselkumab erhöhte Leberenzyme auftraten, wurden – mit Ausnahme eines Falles – alle Ereignisse als leicht oder mäßig eingestuft, und keines erforderte den Abbruch der Behandlung.

Sicherheitsprofil bis Woche 48

Die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse (UE), die bis Woche 48 berichtet wurde, erwies sich als konsistent mit dem bereits etablierten Sicherheitsprofil während der ersten 16 Behandlungswochen mit Guselkumab.

Ergebnisse der NAVIGATE-Studie: Vergleich zwischen Guselkumab und Ustekinumab

Diese randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie umfasste 871 Teilnehmer, die initial in den Wochen 0 und 4 eine offene Behandlung mit Ustekinumab (45 mg oder 90 mg) erhielten.
In Woche 16 wurden 268 Patienten, die unzureichend auf Ustekinumab ansprachen (IGA ≥ 2), randomisiert (doppelblind) entweder auf Guselkumab 100 mg oder auf die Fortsetzung von Ustekinumab umgestellt. Zusätzlich setzten 585 der 871 Patienten (67%), die in Woche 16 ein IGA-Ansprechen von 0 (abgeheilt) oder 1 (minimal) erreichten, die offene Behandlung mit Ustekinumab fort.
Der primäre Endpunkt bewertete die Anzahl der Besuche, bei denen die randomisierten Patienten zwischen Woche 28 und 40 einen IGA-Score von 0/1 erreichten, begleitet von einer minimalen Verbesserung um zwei Grade.
Als sekundäre Endpunkte wurden auch der Prozentsatz der Patienten analysiert, die eine Verbesserung von ≥ 90% oder 100% im Psoriasis-Flächen- und Schweregrad-Index (PASI 90/100) sowie einen Score von 0 oder 1 im Dermatologie-Lebensqualitäts-Index (DLQI) erreichten.
Die durchschnittliche Anzahl von Besuchen, bei denen die Patienten in der Guselkumab-Gruppe zwischen Woche 28 und 40 ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1 mit mindestens zwei Verbesserungsgraden erreichten, war signifikant höher im Vergleich zu der Gruppe, die Ustekinumab fortsetzte (1,5 gegenüber 0,7; p <0.001).
Ein höherer Anteil der mit Guselkumab behandelten Patienten erreichte im Gegensatz zu denen, die mit Ustekinumab fortfuhren, in Woche 28 und 52 ein IGA-Ansprechen von 0 oder 1 mit mindestens zwei Verbesserungsgraden.
Ebenso erreichte ein höherer Prozentsatz der Teilnehmer in der Guselkumab-Gruppe in Woche 52 eine PASI 90-, PASI 100-Abdeckung und einen DLQI-Score von 0 oder 1 im Vergleich zur Ustekinumab-Gruppe.
Nach Woche 16 erlebten 64,4% der Patienten in der Guselkumab-Gruppe mindestens ein unerwünschtes Ereignis (UE), verglichen mit 55,6% in der Ustekinumab-Gruppe; Infektionen stellten die am häufigsten berichtete Art von UE dar.
Hinsichtlich der Sicherheit berichtete 6,7% (n = 9) der Patienten in der Guselkumab-Gruppe über mindestens ein schwerwiegendes UE, im Gegensatz zu 4,5% (n = 6) in der Ustekinumab-Gruppe.
Die Tabellen 4 und 5 geben eine prägnante Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsergebnisse und der im NAVIGATE-Versuch beobachteten unerwünschten Ereignisse.

Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse: Guselkumab im Vergleich zu Ustekinumab in der NAVIGATE-Studie

Wirksamkeitsparameter	Guselkumab (n = 135)	Ustekinumab (n = 133)	p-Wert
Mittlere Anzahl von Besuchen mit IGA-Ansprechen von 0 oder 1 und mindestens zwei Verbesserungsgraden (ab Woche 16) zwischen Woche 28 und 40	1,5	0,7	p≤ 0,001
Mittlere Anzahl von Besuchen mit IGA-Ansprechen von 0 zwischen Woche 28 und 40	0,9	0.4	p≤ 0,001
Mittlere Anzahl von Besuchen mit PASI 90-Ansprechen zwischen Woche 28 und 40

2.2	1.1	p ≤ 0,001
Anzahl der Patienten mit IGA-Ansprechen von 0 oder 1 und ≥ 2 Grad Verbesserung (bezogen auf Woche 16) in Woche 28	42	19	p ≤ 0,001
Anzahl der Patienten mit PASI 90-Ansprechen in Woche 28	sechsundsechzig	30	p ≤ 0,001
Anzahl der Patienten mit DLQI-Score > 1 in Woche 16	103	105	p = 0,002
Anzahl der Patienten mit DLQI-Score von 0 oder 1 in Woche 52	40	20
Anzahl der Patienten mit PSSD-Score > 0 in Woche 16	123	126
Anzahl der Patienten mit PSSD-Score von 0 in Woche 52	25	12	p <0,05

DLQI, Dermatologie-Lebensqualitäts-Index; IGA, Gesamtbeurteilungsskala des Prüfarztes; PASI 90, Reduktion um 90% vom Ausgangswert im Zusammengesetzten Index für Psoriasis-Fläche und -Schweregrad; PSSD, Psoriasis-Symptom- und Zeichen-Tagebuch.

Tabelle 5. Unerwünschte Ereignisse während der Wochen 1 bis 60 bei Patienten, die in NAVIGATE zu Guselkumab oder Ustekinumab randomisiert wurden

Unerwünschtes Ereignis Anzahl der Ereignisse (% der Patienten)	Guselkumab (n = 135)	Ustekinumab (n = 133)
Infektionen	57 (41,5%)	47 (35,3%)
Dieser Abschnitt fasst die wichtigsten Sicherheitsergebnisse zusammen, die nach kontinuierlicher Behandlung bei Patienten mit atopischer Dermatitis, die eine Erhaltungstherapie benötigen, gewonnen wurden.	23 (17%)	23 (17,3%)
Infektionen der oberen Atemwege	15 (11,1%)	11 (8,3%)
Die Behandlung mit Dupilumab in Kombination mit topischen Kortikosteroiden (TCS) wurde in der grundlegenden Langzeit-Phase-3-Studie (1 Jahr) namens LIBERTY AD CHRONOS bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD untersucht, die nicht ausreichend kontrolliert waren.	7 (1,1%)	0

Kardiovaskuläres Ereignis	2 (1,5%)	1 (0,8%)
Systemische	2 (1,5%)	0

Guselkumab: Zukünftiges Potenzial und klinische Wirksamkeit

Guselkumab hat vielversprechende Daten hinsichtlich seiner Wirksamkeit und seines Sicherheitsprofils für die Behandlung der chronischen Psoriasis mit mittelschwerer bis schwerer Plaque gezeigt.
Die Ergebnisse der klinischen Studien der Phase III zeigen, dass Guselkumab superior überlegen gegenüber Placebo in Woche 16 ist und eine höhere Fähigkeit zur Erzielung einer vollständigen oder nahezu vollständigen Eliminierung der Psoriasis-Plaques im Vergleich zu Adalimumab aufweist. Diese therapeutischen Vorteile hielten bis Woche 48 an.
Die Phase-III-Studien von Guselkumab berichteten einige der höchsten PASI 90-Ansprechraten, die bisher verzeichnet wurden (73,3% in der Studie VOYAGE 1 und 70,0% in VOYAGE 2 in Woche 16). Das Potenzial von Guselkumab, ein PASI 90 bei mindestens 70% der Patienten zu erreichen, deutet auf einen signifikant positiven Einfluss auf die Lebensqualität des Patienten hin.
Die Ergebnisse der NAVIGATE-Studie bestätigten die erhebliche Wirksamkeit von Guselkumab bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis und zeigten, dass es bei Patienten, die zuvor unzureichend auf Ustekinumab angesprochen hatten, wirksamer war als Ustekinumab.
Mögliche Begründungen für die überlegene Wirksamkeit von Guselkumab gegenüber Ustekinumab umfassen die zentrale Rolle von IL-23 in der Abwehrkräfte der Psoriasis, eine stärkere Blockade von IL-23 durch Guselkumab, höhere und/oder häufigere Dosierungen des Medikaments und/oder mögliche Verbesserungen der Th17-Antworten im Kontext der Hemmung von IL-12.
Das günstige Profil der unerwünschten Ereignisse (UE), das in den Phase-III-Studien beobachtet wurde, legt nahe, dass IL-23 möglicherweise ein spezifischeres Zytokin für Psoriasis ist als andere Zytokinen wie der Tumornekrosefaktor Nekrose Nekrosefaktor alpha und IL-17.
Im Allgemeinen erklärt die Fokussierung auf IL-23, ein Schlüsselzytokin, das mehrere andere Effektorzytokine antreibt, wahrscheinlich die hohe Wirksamkeit und die anhaltenden Reaktionen, die mit Guselkumab bis Woche 48 beobachtet wurden.
Um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Guselkumab vollständig zu bestimmen, sind zusätzliche Untersuchungen und Langzeit-Follow-up-Studien erforderlich.

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