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Key Trial Evidence for Guselkumab

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Table of Contents

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Aprobación y Eficacia de Guselkumab (Tremfya™) para la Psoriasis en Placas

En julio de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la aprobación para guselkumab (Tremfya™; Janssen Biotech, PA, EE. UU.), destinado al tratamiento de adultos que padecen plaque psoriasis de moderada a grave, especialmente aquellos que son candidatos a terapia systemic sclerosis) o fototerapia. Guselkumab se destaca como la primera y única terapia biológica aprobada que ejerce su acción bloqueando selectivamente la interleukin (IL)-23, una cytokine fundamental en la patogénesis de la psoriasis en placas.

La aprobación de la FDA para guselkumab se fundamentó en los resultados del programa de desarrollo clínico, el cual abarcó a más de 2,000 pacientes a través de los estudios clave de Fase III: VOYAGE 1, VOYAGE 2 y NAVIGATE.

Adicionalmente, en septiembre de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos emitió una recomendación positiva para la autorización de comercialización en la Unión Europea, avalando el uso de guselkumab para el tratamiento de adultos con psoriasis en placas de moderada a grave aptos para terapia sistémica.

Al momento de redactar este contenido (enero de 2018), guselkumab aún no estaba disponible en Nueva Zelanda.

Criterios para Candidatura a Guselkumab en Psoriasis de Moderada a Grave

Ejemplo de psoriasis moderada que afecta la espalda de un paciente.

Psoriasis moderada en la espalda

Representación de psoriasis crónica en placas.

Chronic Plaque Psoriasis

Psoriasis caracterizada por escamas muy gruesas y elevadas.

Psoriasis con escamas muy gruesas

Resultados de los Ensayos VOYAGE 1 y 2 (Comparación con Placebo o Adalimumab)

  • Un total de 1,443 pacientes fueron randomized a recibir guselkumab (dosis de 100 mg en las semanas 0 y 4, y luego cada 8 semanas), placebo o adalimumab (administrado como 80 mg en la semana 0 y 40 mg en la semana 1, seguido de 40 mg cada dos semanas).
  • Los criterios de inclusión requerían que los pacientes tuvieran una puntuación de la Evaluación Global del Investigador (IGA) de ≥ 3 (moderada) en una scale de 5 puntos para la gravedad general de la enfermedad, además de un índice de gravedad y área de psoriasis (PASI) ≥ 12 y una superficie corporal mínima afectada del 10%.
  • Fueron excluidos los pacientes que presentaban variantes como psoriasis guttata, eritrodérmica o pustular.
  • Los dos criterios de valoración co-primarios definidos fueron: (1) el porcentaje de individuos que lograron una puntuación IGA de 0 (eliminada) o 1 (mínima); y (2) el porcentaje de sujetos que alcanzaron al menos una reducción del 90% en la puntuación compuesta PASI respecto a la baseline (PASI 90).
  • Tanto los ensayos VOYAGE 1 como VOYAGE 2 se enfocaron en evaluar las respuestas en la semana 16 en comparación con el grupo de placebo para ambos criterios primarios.
  • Los resultados de efficacy se detallan en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia en la semana 16 en adultos con psoriasis en placas en comparación con placebo en VOYAGE 1 y 2.

La superioridad demostrada por guselkumab en estos ensayos clínicos confirma su perfil como un tratamiento dirigido y altamente efectivo para pacientes con psoriasis en placas que requieren intervención sistémica.

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ENSAYO VOYAGE 1

ENSAYO VOYAGE 2

Primary Variable

N.º de pacientes (%)

Guselkumab

(n = 329)

Placebo

(n = 174)

Guselkumab

(n = 496)

Placebo

(n = 248)

Respuesta IGA de 0/1

280 (85)

12 (7)

417 (84)

21 (8)

Respuesta PASI 90

241 (73)

5 (3)

347 (70)

6 (2)

IGA se refiere al puntaje de Evaluación Global del Investigador. PASI 90 indica una reducción del 90% o más respecto al valor basal en el Índice de Área y Gravedad de Psoriasis.

Comparación de Guselkumab con Adalimumab

La Tabla 2 detalla los resultados de eficacia obtenidos al comparar guselkumab contra adalimumab, basados en un análisis que incluye todos los sitios de América del Norte (EE. UU. y Canadá) en los ensayos VOYAGE 1 y 2. Estos datos subrayan la superioridad observada con guselkumab.

Tabla 2. Resultados de Eficacia: Guselkumab frente a Adalimumab en Psoriasis en Placas (Sitios de Norteamérica en VOYAGE 1 y 2)

ENSAYO VOYAGE 1

ENSAYO VOYAGE 2

Variable de Evaluación

N.º de pacientes (%)

Guselkumab

(n = 115)

Adalimumab

(n = 115)

Guselkumab

(n = 160)

Adalimumab

(n = 81)

Respuesta IGA de 0 (despejado) o 1 (leve)

Semana 16

97 (84)

70 (61)

119 (74)

50 (62)

Semana 24

97 (84)

62 (54)

119 (74)

46 (57)

Semana 48

91 (79)

Valor

VOYAGE 1

VOYAGE 2

VOYAGE 1

VOYAGE 2

Respuesta IGA de 0 (borrado)

Semana 24

62 (54)

N/A

N/A

N/A

Semana 24

61 (53)

27 (23)

76 (48)

23 (28)

Semana 48

54 (47)

28 (24)

N/A

N/A

Respuesta PASI 75

Semana 16

105 (91)

80 (70)

132 (83)

51 (63)

Respuesta PASI 90

Semana 16

84 (73)

47 (44)

102 (64)

34 (42)

Semana 24

92 (80)

51 (41)

113 (71)

41 (51)

Semana 48

84 (73)

53 (46)

N/A

N/A

Evaluación del Mantenimiento de la Respuesta en VOYAGE 2

Para determinar la durabilidad de la respuesta obtenida con guselkumab en el estudio VOYAGE 2, se implementó una estrategia de mantenimiento específica. Los pacientes que inicialmente recibieron guselkumab en la semana 0 y lograron una respuesta PASI 90 en la semana 28 fueron reasignados aleatoriamente a dos grupos: continuar con guselkumab cada 8 semanas o cambiar a placebo.

Los resultados observados en la semana 48 destacaron la eficacia sostenida del medicamento: el 89% de los participantes que mantuvieron el tratamiento activo con guselkumab conservaron la respuesta PASI 90. En contraste, solo el 37% de aquellos asignados al placebo lograron mantener dicha mejoría.

Resultados Reportados por el Paciente (PSSD)

En cuanto a la calidad de vida y el impacto sintomático diario, se observaron mejoras significativas en los pacientes tratados con guselkumab en comparación con el grupo placebo en los ensayos VOYAGE 1 y VOYAGE 2. Específicamente, los datos del Diario de Signos y Síntomas de la Psoriasis (PSSD) recopilados en la semana 16 mostraron que los pacientes bajo guselkumab reportaron mayores reducciones en la intensidad de los síntomas asociados a la psoriasis, tales como picazón, dolor, escozor, ardor y la sensación de tirantez en la piel.

Además, una mayor proporción de pacientes tratados con guselkumab alcanzó una puntuación de 0 en la escala PSSD (indicando ausencia total de síntomas) en la semana 24, superando los resultados obtenidos con adalimumab en ambos estudios clínicos.

Eventos Adversos con Guselkumab (VOYAGE 1 y 2)

Es crucial contextualizar las tasas de acontecimientos adversos. Dado que los ensayos clínicos se ejecutan bajo condiciones estrictamente controladas y diversas, las tasas observadas de adverse event. con guselkumab en VOYAGE 1 y 2 deben interpretarse considerando el entorno experimental.

Es importante considerar que los resultados obtenidos en los ensayos clínicos podrían no replicar completamente las tasas de eventos observadas en la práctica clínica habitual. La siguiente Tabla 3 ofrece un resumen de los eventos adversos reportados con mayor frecuencia durante los estudios VOYAGE 1 y 2.

Tabla 3. Eventos Adversos Comunes en Ensayos VOYAGE 1 y 2 (Pacientes con ≥ 1% hasta la Semana 16)

Eventos adversos

No. de eventos (% de pacientes)

Guselkumab

(n = 283)

Adalimumab

(n = 196)

Placebo

(n = 422)

No. (%)

Upper respiratory tract infections

118 (14,3)

21 (10,7)

54 (12,8)

Headache

38 (4,6)

2 (1)

14 (3,3)

Injection site reactions

37 (4,5)

15 (7,7)

12 (2,8)

Arthralgia

22 (2,7)

4 (2)

9 (2,1)

pathway, offers the potential benefit of preventing or delaying acquired resistance arising from the reactivation of this pathway.

13 (1,6)

3 (1,5)

4 (0,9)

Gastroenteritis

11 (1,3)

4 (2)

4 (0,9)

Infección por Tiña

9 (1,1)

0

0

Infección por Herpes simplex

9 (1,1)

0

2 (0,5)

Elevación de Enzimas Hepáticas

La incidencia de elevación de las enzimas hepáticas fue ligeramente superior en el grupo tratado con guselkumab (2,6%) en comparación con el grupo de placebo (1,9%). De los 21 sujetos que experimentaron enzimas hepáticas elevadas bajo guselkumab, a excepción de un caso, todos los eventos fueron clasificados como leves o moderados, y ninguno requirió la interrupción del tratamiento.

Perfil de Seguridad hasta la Semana 48

La frecuencia general de eventos adversos (EA) reportada hasta la semana 48 demostró ser consistente con el perfil de seguridad ya establecido durante las primeras 16 semanas de tratamiento con Guselkumab.

Resultados del Ensayo NAVIGATE: Comparativa entre Guselkumab y Ustekinumab

  • Este estudio Fase III, aleatorizado y doble ciego, incluyó a 871 participantes que inicialmente recibieron ustekinumab en dosis abierta (45 mg o 90 mg) en las semanas 0 y 4.
  • En la semana 16, 268 pacientes que mostraron una respuesta insuficiente a ustekinumab (IGA ≥ 2) fueron reasignados al azar (doble ciego) para recibir guselkumab 100 mg o continuar con ustekinumab. Adicionalmente, 585 de los 871 pacientes (67%) que lograron una respuesta IGA de 0 (aclarado) o 1 (mínimo) en la semana 16 continuaron recibiendo ustekinumab en dosis abierta.
  • El objetivo primario evaluó el número de visitas en las que los pacientes aleatorizados alcanzaron una puntuación IGA de 0/1, acompañada de una mejoría mínima de dos grados, entre las semanas 28 y 40.
  • También se analizaron como variables secundarias el porcentaje de pacientes que lograron una mejoría ≥ 90% o 100% en el Índice de Área y Severidad de la Psoriasis (PASI 90/100), y una puntuación de 0 o 1 en el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI).
  • El número promedio de visitas en las que los pacientes asignados al grupo de guselkumab alcanzaron una respuesta IGA de 0 o 1, con al menos dos grados de mejoría, entre las semanas 28 y 40, fue significativamente superior en comparación con el grupo que continuó ustekinumab (1.5 frente a 0.7; p <0.001).
  • Una mayor proporción de pacientes tratados con guselkumab, a diferencia de aquellos que siguieron con ustekinumab, consiguió una respuesta IGA de 0 o 1 con al menos dos grados de mejoría en las semanas 28 y 52.
  • Asimismo, un mayor porcentaje de participantes en el grupo de guselkumab alcanzó coberturas PASI 90, PASI 100 y una puntuación DLQI de 0 o 1 en la semana 52, comparado con el grupo de ustekinumab.
  • Tras la semana 16, el 64.4% de los pacientes en el grupo de guselkumab experimentaron al menos un Evento Adverso (EA), frente al 55.6% del grupo de ustekinumab; las infecciones constituyeron el tipo de EA más reportado.
  • En términos de seguridad, el 6.7% (n = 9) de los pacientes en el grupo de guselkumab reportaron al menos un EA grave, en contraste con el 4.5% (n = 6) en el grupo de ustekinumab.
  • Las Tablas 4 y 5 proporcionan un resumen conciso de los resultados primarios de eficacia y los Eventos Adversos observados en el ensayo NAVIGATE.

Tabla 4. Resultados de Eficacia: Guselkumab en Comparación con Ustekinumab en el Ensayo NAVIGATE

Parámetro de Eficacia

Guselkumab

(n = 135)

Ustekinumab

(n = 133)

Valor p

Número medio de visitas con respuesta IGA 0 o 1 y al menos dos grados de mejora (desde la semana 16) entre las semanas 28 y 40

1,5

0,7

p≤ 0,001

Número medio de visitas con respuesta IGA 0 entre las semanas 28 y 40

0,9

0.4

p≤ 0,001

Número medio de visitas con respuesta PASI 90 entre las semanas 28 y 40

2.2

1.1

p ≤ 0,001

Número de pacientes con respuesta IGA de 0 o 1 y mejoría ≥ 2 grados (respecto a la semana 16) en la semana 28

42

19

p ≤ 0,001

Número de pacientes con una respuesta PASI 90 en la semana 28

sesenta y cinco

30

p ≤ 0,001

Número de pacientes con puntuación DLQI > 1 en la semana 16

103

105

p = 0,002

Número de pacientes con puntuación DLQI de 0 o 1 en la semana 52

40

20

Número de pacientes con puntuación PSSD > 0 en la semana 16

123

126

Número de pacientes con una puntuación PSSD de 0 en la semana 52

25

12

p <0.05

DLQI, Índice de Calidad de Vida en Dermatología; IGA, Puntuación de la Evaluación Global del Investigador; PASI 90, Reducción del 90% desde el valor inicial en la Puntuación Compuesta del Índice de Gravedad y Área de Psoriasis; PSSD, Síntomas de la Psoriasis y de los Signos Diario.

Tabla 5. Eventos Adversos Durante las Semanas 1 a 60 en Pacientes Aleatorizados a Guselkumab o Ustekinumab en NAVIGATE

Acontecimiento adverso
No. de eventos (% de pacientes)

Guselkumab
(n = 135)

Ustekinumab
(n = 133)

Infections

57 (41,5%)

47 (35,3%)

Herpes infections.

23 (17%)

23 (17,3%)

Infecciones del tracto respiratorio

15 (11,1%)

11 (8,3%)

Reacción en el lugar de la inyección

7 (1,1%)

0

Evento cardiovascular

2 (1,5%)

1 (0,8%)

Detailed Pathophysiology of Necrotizing Fasciitis

2 (1,5%)

0

Guselkumab: Potencial Futuro y Eficacia Clínica

  • Guselkumab ha demostrado datos prometedores en cuanto a su eficacia y perfil de seguridad para el tratamiento de la psoriasis crónica en placas de moderada a grave.
  • Los hallazgos de los ensayos clínicos de fase III indican que guselkumab es superior al placebo al alcanzar la semana 16, y muestra una mayor capacidad para lograr la eliminación total o casi total de las placas de psoriasis en comparación con adalimumab. Estos beneficios terapéuticos se mantuvieron hasta la semana 48.
  • Los estudios de fase III de guselkumab reportaron algunas de las tasas más altas de respuesta PASI 90 registradas hasta la fecha (73,3% en el estudio VOYAGE 1 y 70,0% en VOYAGE 2 en la semana 16). El potencial de guselkumab para alcanzar un PASI 90 en al menos el 70% de los pacientes sugiere un impacto positivo significativo en la calidad de vida del paciente.
  • Los resultados del ensayo NAVIGATE confirmaron la eficacia sustancial de guselkumab en adultos con psoriasis de moderada a grave, demostrando ser más efectivo que ustekinumab en aquellos pacientes que no habían respondido adecuadamente a ustekinumab previamente.
  • Las posibles justificaciones para la eficacia superior de guselkumab frente a ustekinumab incluyen el papel central de la IL-23 en la [1,3]. de la psoriasis, un bloqueo más potente de IL-23 conseguido con guselkumab, dosis más altas y/o frecuentes del fármaco, y/o posibles mejoras en las respuestas Th17 en el contexto de la inhibition de IL-12.
  • El perfil favorable de Eventos Adversos (EA) observado en los estudios de fase III sugiere que la IL-23 podría ser una citoquina más específica para la psoriasis en comparación con otras cytokines como el factor de necrosis tumor alfa y la IL-17.
  • En términos generales, la focalización en IL-23, una citoquina clave que impulsa varias otras citoquinas efectoras, probablemente explica la alta eficacia y las respuestas duraderas observadas con guselkumab hasta la Semana 48.
  • Para establecer completamente la eficacia y seguridad a largo plazo de guselkumab, se requieren investigaciones adicionales y estudios de seguimiento prolongado.
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