Dabrafenib

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Einführung

Dabrafenib (TAFINLAR ™ Kapsel) wurde 2013 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Patienten mit nicht operablen Erkrankungen zugelassen oder metastatisch Melanom mit BRAF V600E Mutation durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen. Gleichzeitig Damit hat die FDA den THxID BRAF Assay (bioMerieux, Inc. USA) zum Nachweis von BRAF V600E zugelassen. Im November 2015 hat die FDA zudem die Kombination von Dabrafenib und Trametinib zur Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassen.

BRAF Mutationen treten im 50% von . auf Melanome. BRAF Inhibitoren als das ziel von dabrafenib Mutant BRAF und hemmen das MAPK Signalweg, der das Zellwachstum und das Überleben vermittelt. Sie sind bei nicht mutierten (Wildtyp-) BRAF-Tumoren nicht wirksam.

Dabrafenib ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom aufgrund des potenziellen Risikos von Tumor Förderung.

Wie wirkt Dabrafenib?

  • Dabrafenib blockiert einen Kritiker Protein Molekül genannt Mutant B-raf (B-RAF), das bis zum 50% von Melanompatienten mutiert (verändert) ist.
  • B-RAF ist ein Protein, das Teil des zellulären Signalwegs ist, der Kontrolle S. Zellwachstum in verschiedenen Geweben des Körpers.
  • Mutationen, die das B-RAF-Protein in einem aktiven Zustand blockieren, können eine übermäßige Signalübertragung im RAS / RAF / verursachen.MEK/ ERK-Signalweg (MAPK-Weg), der zu unkontrolliertem Wachstum von Melanozyten (Pigment Zellen).
  • Wenn die Aktivität von mutiertem B-RAF blockiert ist, Krebs Zellen hören auf zu wachsen und sterben ab.

Welche Patienten profitieren von einer Behandlung mit Dabrafenib?

  • Dabrafenib ist speziell für Melanompatienten indiziert, deren Tumore a Gen Mutation namens BRAF V600, nachgewiesen durch einen von der FDA zugelassenen Test.
  • Das als Ergebnis dieser genetischen Mutation produzierte BRAF-Protein hat die Aminosäuren (Proteinbausteine) Glutamat anstelle der Aminosäure Valin an Position 600.
  • Dabrafenib ist nicht zur Anwendung bei Patienten ohne V600-Mutation indiziert.
  • Dabrafenib zeigte Aktivität bei Patienten mit BRAF V600E und BRAF V600K metastasierendem Melanom, einschließlich Patienten mit Metastasierung.

Link zu wichtigen Erkenntnissen aus klinischen Studien

Dosierung und Anwendung

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg oral zweimal täglich und wird mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen.

Was Nebenwirkungen kann Dabrafenib verursachen?

In klinischen Studien traten Nebenwirkungen häufig auf, führten jedoch selten zu einer Dosisreduktion oder -unterbrechung.

Zu den häufigsten Toxizitäten (von 15% bis 33%) gehörten:

  • Arthralgie (schmerzende Gelenke)
  • Hyperkeratose (trocken oder schuppig Haut)
  • FieberFieber)
  • ermüden
  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit
  • Haut Papillome (gutartig Papeln)
  • Eruption (unspezifische rote Haut)
  • warzig Keratose.

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gehörten:

  • Haut- schuppig Zelle Karzinome (9%)
  • basal Zellkarzinome (4%)
  • Hyperglykämie (6%)
  • Uveitis und Iritis (1%)

Die Schwangerschaft

Dabrafenib kann bei einer schwangeren Frau (Schwangerschaftskategorie D) den Fötus schädigen. Die Patientin sollte vor der möglichen Gefahr für den Fötus gewarnt werden, wenn dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme dieses Arzneimittels schwanger wird.

Pädiatrisch verwenden

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dabrafenib bei Kindern ist nicht erwiesen.

Hepatisch und Nieren- Behinderung

Nicht formell Pharmakokinetik Eine Studie wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Dabrafenib wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert. Enzyme CYP2C8 und CYP3A4. Starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 oder CYP2C8 können die Dabrafenib-Konzentrationen erhöhen bzw. verringern.

Ja begleitend Die Anwendung starker Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Nefazodon, Clarithromycin, Gemfibrozil) oder starker Induktoren (z. B. Rifampin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) von CYP3A4 oder CYP2C8 ist unvermeidlich, sollte die Patienten engmaschig überwachen Nebenwirkungen oder Verlust von Wirksamkeit.

Die gleichzeitige Anwendung von Dabrafenib mit Warfarin, Dexamethason oder hormonellen Kontrazeptiva kann ebenfalls zu einer verminderten Konzentration und einem Verlust der Wirksamkeit führen.

Medikamente, die das verändern pH oberen Magen-Darm-Trakt (z. B. Protonenpumpenhemmer, H2-Empfänger Antazida, Antazida) können die Löslichkeit von Dabrafenib verändern und seine Bioverfügbarkeit verringern. Es wurden jedoch keine formalen klinischen Studien durchgeführt, um die Wirkung von Magen-pH-ändernden Mitteln auf die systemisch Dabrafenib-Resorption.

Angebliche Unterschiede zwischen Dabrafenib und Vemurafenib

Dabrafenib und Vemurafenib sind selektive BRAF-Typ-1-Inhibitoren mit nachgewiesener Wirksamkeit bei BRAF-V600E-metastasiertem Melanom. Sie teilen viele Attribute, einschließlich klinischer Aktivität und definierter Klasse Toxizität; Es gibt jedoch Unterschiede zwischen den Medikamenten.

  • Dabrafenib ist ein selektiveres Medikament Inhibitor von BRAF V600E als Vemurafenib.
  • Dabrafenib wurde getestet intrakraniell actividad, y los datos de los ensayos de fase I y II respaldan su eficacia clínica en pacientes BRAF V600E y BRAF V600K con metástasis cerebrales.
  • Toxicidades cutáneas como Lichtempfindlichkeit, erupción, hiperqueratosis y cutánea Plattenepithelzellen Karzinom ocurren con ambos fármacos, pero se ha informado que ocurren en menor grado con dabrafenib.
  • Hepatitis parece ser específico de vemurafenib. No se ha informado en ningún ensayo con dabrafenib.

Limitaciones de dabrafenib y direcciones futuras

En pacientes con melanoma metastásico BRAFmut, dabrafenib confiere altas tasas de respuesta y una mejor tasa de supervivencia general Chemotherapie, con un perfil de toxicidad leve y manejable. Sin embargo, la duración del beneficio suele ser breve debido a la Entwicklung de resistencia adquirida.

Terapias de combinación dirigidas a múltiples componentes de la señalización celular, como CombiDT (combinación de dabrafenib con trametinib [an MEK inhibitor manufactured by GSK and approved by US FDA]), ha mostrado tasas de respuesta más altas y un beneficio clínico más duradero que la monoterapia con dabrafenib. La combinación de dabrafenib y trametinib, Mekinist ™, fue aprobada provisionalmente por la FDA para nicht resezierbar y melanoma metastásico con mutaciones BRAF V600E o V600K, en 2014 con aprobación regular en noviembre de 2015.

Como ambos fármacos se dirigen a la vía MAPK, el bloqueo combinado puede eludir o retrasar la resistencia adquirida debido a la reactivación de la vía MAPK.

In Neuseeland genehmigte Informationsblätter sind die offizielle Informationsquelle für verschreibungspflichtige Medikamente, einschließlich genehmigter Verwendungen und Risikoinformationen. Siehe das individuelle neuseeländische Datenblatt im Medsafe-Website.

Wenn Sie nicht in Neuseeland ansässig sind, empfehlen wir Ihnen, sich bei Ihrer nationalen Arzneimittelzulassungsbehörde nach weiteren Informationen zu Arzneimitteln zu erkundigen (z Australian Therapeutic Products Administration und die US Food and Drug Administration) oder ein nationales oder staatlich genehmigtes Formular (z Neuseeland Form und Neuseeländische Form für Kinder und die Britische Nationalform und Britische nationale Kinderform).