Familiäres Mittelmeerfieber

Was ist es Familie Mittelmeer- Fieber?

Das familiäre Mittelmeerfieber ist erblich autoinflammatorisch Syndrom charakterisiert durch wiederkehrend kurze Episoden von hohem Fieber verbunden mit Bauchschmerzen, Entzündung von Gelenken und anderen Körperteilen und der Haut Eruption. Wenn nicht behandelt, Amyloidose es entwickelt sich häufig und kann einen tödlichen Ausgang haben. Das familiäre Mittelmeerfieber ist das häufigste der periodischen Fiebersyndrome.

Beim familiären Mittelmeerfieber Typ 2 ist Amyloidose das charakteristische Merkmal ohne Vorgeschichte fieberhaft Episoden.

Wer bekommt familiäres Mittelmeerfieber und warum?

Das familiäre Mittelmeerfieber betrifft in erster Linie bestimmte Rassengruppen, die aus dem östlichen Mittelmeerraum stammen. Diese beinhalten:

Araber
Armenier
Italiener (weiche Form)
Juden
Türken.

In diesen Gruppen ist 1 von 25 bis 1 von 2.000 Personen betroffen. Im Vergleich dazu ist bei Westeuropäern die Vorherrschaft es ist 2,5 pro 100.000 (1 in 40.000) Menschen. das Träger die Rate kann in einigen Gruppen bis zu 1 von 3 betragen. Obwohl früher angenommen wurde, dass es nur sephardische Juden betrifft, wurde kürzlich erkannt, dass aschkenasische Juden an einer milden Form des Syndroms leiden. Zwei Drittel der Patienten entwickeln Symptome vor 5 Jahren und 90% bei 20 Jahren.

Das familiäre Mittelmeerfieber wird in der Regel als a autosomal rezessiver Zustand, was bedeutet, dass beide Elternteile den Defekt tragen müssen Gen und es besteht eine Wahrscheinlichkeit von eins zu vier, dass ein Kind betroffen ist (MIM 249100). Es gibt eine weniger häufige autosomal dominant Formular (MIM 134610).

Molekular Biologie und Genetik

Familiäres Mittelmeerfieber ist in der Regel darauf zurückzuführen Mutationen beim MittelmeerfieberMEFV) oder Pyrin-Gen befindet sich in Chromosom 16 (16p13.3). Mutationen in der MEFV Gen wurde im 80% der typischen Fälle gefunden. Mehr als 100 verschiedene krankheitsbedingte Mutationen wurden identifiziert. Am häufigsten berichtet Mutation, M694V, ist mit schwerer Krankheit verbunden und Entwicklung der sekundären Amyloidose. Andere häufige Mutationen sind M680I und V726A. 20% der aschkenasischen Juden tragen das E148Q MEFV Mutation.

das MEFV genetische Codes für a Protein genannt Pyrin (auch bekannt als Marenostrin), ausgedrückt hauptsächlich durch entzündlich weiße Blutkörperchen als Neutrophile und Eosinophile. Die normale Form von Pyrin unterdrückt Entzündungen, indem es entzündungsfördernde Medikamente herunterreguliert. Zytokine (zellulärer Bote Protein), Hochregulierung von Antiphlogistikum Zytokine und verhindern die Produktion von Interleukin 1beta (IL-1β) durch Inflammasomen. Der Mangel an funktionellem Pyrin löst die Entzündungskaskade aus.

Es gibt auch Umweltauswirkungen auf die Demonstrationen des familiären Mittelmeerfiebers. Beispielsweise haben Armenier mit familiärem Mittelmeerfieber, die in Armenien leben, a Vorfall Amyloidose von 25 auf 48%, während in den USA lebende Armenier eine Amyloidose-Inzidenz von 0% haben.

Was sind die klinischen Merkmale des familiären Mittelmeerfiebers?

Die häufigsten klinischen Merkmale des familiären Mittelmeerfiebers sind:

Fieberkrämpfe, die 1 bis 3 Tage dauern
starke Bauch-, Brust- und/oder Gelenkschmerzen
Erysipel-ähnliche Veränderungen an den Unterschenkeln.

Der Beginn liegt fast immer vor dem 30. Kinder unter 2 Jahren haben oft nur Fieber und Fortschritt zu typischeren Attacken im Alter von 5 Jahren.

Die Eigenschaften des Wiederkehrenden akut Familiäre Mittelmeerfieber-Episoden sind in der folgenden Tabelle beschrieben.

Symptom	Eigenschaften
Fieber	hoch, scharf dauert 1-3 Tage
Bauchschmerzen	betrifft den 95% aufgrund einer Entzündung der Bauchhöhle (Peritonitis) schwere, brettartige Muskelsteifheit, Rebound-Schmerz verbundene Verstopfung oder Durchfall kann die Symptome und Anzeichen einer Blinddarmentzündung nachahmen
Brustschmerzen	betrifft 33-50% aufgrund einer Entzündung der Lungenschleimhaut (Pleuritis) verbunden mit Kurzatmigkeit oder flacher Atmung seltener aufgrund einer Entzündung des Herzbeutels (Perikarditis, 1%)
Gelenkschmerzen und -schwellungen (Arthralgie, Arthritis)	bis zu 75% betreffen aufgrund einer Entzündung der Gelenkschleimhaut (Synovitis) mit Neutrophilen Arthralgie ist häufig, Arthritis tritt bei jüngeren Patienten auf. Drei Arten von Arthritis werden erkannt: asymmetrisch Nicht destruktive Arthritis, die sich als Schwellung von 1 bis 2 großen Gelenken zeigt, am häufigsten der Knöchel, Knie oder Handgelenke. chronisch destruktive Arthritis wandernd Polyarthritis
Haut Eruptionen	den 40% beeinflussen verschiedene Präsentationen (siehe unten)
Hodenschmerzen (Orchitis)	betrifft 5% vor allem kleine Kinder
Vergrößerte Milz (Splenomegalie)	besonders bei Kindern
Muskelschmerzen (Myalgie)	am häufigsten Beinmuskelschmerzen nach dem Training In seltenen Fällen können die Schmerzen und die Schwäche wochenlang anhalten, was zu einer Gehunfähigkeit führt („anhaltende fieberhafte Myalgie“).
Neurologisch Symptome	10-15% beeinflussen aufgrund einer Entzündung der das Gehirn umgebenden Auskleidungen (aseptisch Meningitis) Kopfschmerzen: Eine Serie berichtete über einen 45% in Verbindung mit Fieberschüben abdominale Epilepsie fieberhaft Krämpfe
Amyloidose	die Hauptkomplikation von FMF kann zu Nieren- oder Leberversagen und zum Tod führen kann auch zu einem führen peripher Neuropathie

Was sind die Merkmale des Hautausschlags?

Haut Merkmale des familiären Mittelmeerfiebers
Ähnlich wie Erysipel Verletzungen	die charakteristischsten Veränderungen der Haut treten bei Kindern 15-20% auf gut-abgegrenzt, warm, rot und schmerzhaft Platten üblicherweise auf der Vorderseite der Unterschenkel zwischen Knöchel und Knie, aber charakteristischerweise auf der Oberseite des Fußes oder über dem bedeutet mittel Knöchelknöchel bis 15cm Durchmesser oft verbunden mit Gelenkschmerzen entweder einseitig oder symmetrisch
Henoch-Schönlein lila	berichtet in der 5% von Kindern
Unspezifische Purpura	berichtet in der 5% von Kindern im Gesicht, am Rumpf und an den Extremitäten zu sehen ein häufiger Befund bei Kindern
Polyarteritis nodosa	Selten tritt eher in jungen Jahren auf verbunden mit Peri-Nieren- Hämatom
Angioödem	selten berichtet
Rötung der Handflächen	selten berichtet
Raynauds Phänomen	selten berichtet

Was löst die Angriffe aus?

Die Häufigkeit der Episoden ist variabel, von einer Woche bis zu mehreren Jahren. Angriffe können ausgelöst werden durch:

Übung
Infektion
Menstruation
Betonen.

Akute Attacken lösen sich spontan auf. Zwischen den Episoden ist die Gesundheit normal.

Wie wird das familiäre Mittelmeerfieber diagnostiziert?

Die Diagnose des familiären Mittelmeerfiebers erfolgt anhand der Tel-Hahomer-Kriterien:

Die Diagnose ist definitiv, wenn 2 Hauptkriterien oder 1 Hauptkriterium + 2 Nebenkriterien erfüllt sind.
Die Diagnose ist wahrscheinlich, wenn 1 Haupt- + 1 Nebenkriterium erfüllt sind.

Hauptkriterien

Wiederkehrende Fieberschübe in Verbindung mit Peritonitis, Pleuritis oder Synovitis
Typ-AA-Amyloidose ohne prädisponierende Erkrankung
Günstige Reaktion auf tägliches Colchicin.

Kleinere Kriterien

Wiederkehrende Fieberschübe
Ähnlich wie Erysipel Erythem
Positive Anamnese von familiärem Mittelmeerfieber bei einem Verwandten ersten Grades.

Untersuchungen beim familiären Mittelmeerfieber

Bluttests während eines Angriffs können zeigen:

Erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukozytose), Erythrozyten Sedimentationsrate (ESR), Serum Fibrinogen, C-reaktives Protein (CRP)
Erhöhtes Serum-IgD in einem 10%.

Röntgenaufnahmen des Abdomens zeigen oft mehrere Flüssigkeitsspiegel, die auf ein „akutes Abdomen“ hindeuten

Eine Haut Biopsie von Erysipel Verletzung kann ein schweres zeigen infiltrieren Neutrophile (weiße Blutkörperchen). Leukozytoklast Vaskulitis es ist in gesehen Biopsien Henoch-Schönlein-Purpura oder Polyarteritis nodosa-ähnliche Läsionen.

Untersuchungen auf Myalgie (Muskelschmerzen) zeigen normale Muskeln Enzyme, Elektromyographie (EMG) und Muskelbiopsie.

Amyloidose zeigt sich am häufigsten als Proteinurie ohne rote Blutkörperchen oder erhöhten Blutdruck.

Die Gensequenzierung kann von spezialisierten Labors als ortsgerichtete Mutationsanalyse (Suche nach den häufigsten Mutationen) oder als Sequenzanalyse ausgewählter Exons (Suche nach Exon 10 und möglicherweise anderen) durchgeführt werden. Sobald die genetischen Mutationen beim Patienten identifiziert wurden, wird der Trägerstatus der Eltern, das Screening von anderen Blutsverwandten ersten Grades, selbst wenn asymptomatischund vorgeburtlich Diagnose festgestellt werden kann. Die Identifizierung asymptomatischer, aber genetisch betroffener Personen bedeutet, dass eine Behandlung eingeleitet werden kann, um die Entwicklung einer Amyloidose zu verhindern.

Wie wird das familiäre Mittelmeerfieber behandelt?

Colchicin, lebenslang täglich oral eingenommen, ist das Mittel der Wahl bei familiärem Mittelmeerfieber bei:

reduzieren Sie die Häufigkeit von Angriffen
die Schwere der Attacken reduzieren
sekundär verhindern systemisch Amyloidose.

Colchicin ist potenziell giftig Aus diesem Grund ist es sehr wichtig, keine übermäßige Dosis einzunehmen.

Die Colchicin-Dosis wird schrittweise auf eine Höchstdosis von 2,5 mg/Tag gesteigert. Die Dosis wird normalerweise durch die Häufigkeit und Schwere der Attacken bestimmt. Colchicin führt zu einer deutlichen Verbesserung der Symptome bei den Patienten 90-95% und 75% zeigt a Remission. Es ist nicht bekannt, wie es funktioniert.

andere Behandlung

Akute Attacken werden mit behandelt Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) und Schmerzlinderung.

Längeres Fieber mit Muskelschmerzen reagiert auf systemische Kortikosteroide.

Der häufigste Grund für das Nichtansprechen auf Colchicin ist eine schlechte Compliance aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden. 5-10% reagiert jedoch nicht auf Colchicin und dies kann darauf zurückzuführen sein ABCB1 Gen Polymorphismen das die Aufnahme von Colchicin durch mononukleäre Zellen beeinflusst.

Thalidomid und biologische Wirkstoffe, wie täglich subkutan Anakinra (ein Interleukin-1 Empfänger -Antagonist) oder Etanercept, können zur Vorbeugung von Attacken und der Entwicklung einer Amyloidose in Betracht gezogen werden. Um die Schwere eines Anfalls zu verringern, wurde berichtet, dass eine Einzeldosis Methylprednisolon oder Anakinra zu Beginn der Episoden die Symptome lindert.