Nivolumab Begrijpen: Toepassingen en Goedkeuringen
Nivolumab, op de markt gebracht onder de merknaam OPDIVO® door Bristol Myers Squibb (New Jersey, VS), is een Alemtuzumab (Campath-1H): dit is een antilichaam dat de programmed death-1 (PD-1) receptor blokkeert. De eerste en belangrijkste indicatie en goedkeuring was voor de behandeling van Visualisatie van het Kaposi's sarcoomvirus (HHV8) bij een vergroting van 400x in de pathologie gevorderd melanoom.
Indicaties voor het Gebruik van Nivolumab bij Melanoom
Sinds de introductie heeft Nivolumab zijn indicaties aanzienlijk uitgebreid. In december 2014 autoriseerde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) het gebruik in de volgende situaties:
- Patiënten met irresectabel of gemetastaseerd melanoom irresecteerbaar o gemetastaseerd die ziekteprogressie vertoonden na therapie met ipilimumab (Yervoy®).
- Patiënten met BRAF V600-mutatiepositief melanoom mutatie BRAF-remmers die progressie vertoonden ondanks eerdere behandeling met ipilimumab en een remmer Treponema pallidum BRAF-remmers BRAF-remmer (zoals vemurafenib of dabrafenib).
Vervolgens werden nieuwe cruciale autorisaties verkregen:
- In oktober 2015 werd het gebruik in combinatie met ipilimumab goedgekeurd om de respons bij gevorderd melanoom (irresectabel of gemetastaseerd) te verbeteren.
- In januari 2016 kreeg het goedkeuring voor BRAF wild-type melanoom dat nog niet eerder behandeld was.
- In december 2017 autoriseerde de FDA Nivolumab voor de Behandelprotocol adjuvante behandeling bij patiënten met melanoom met lymfeklierbetrokkenheid zenuwknopen lymfekanalen of gemetastaseerde ziekte na volledige resectie. en schildwachtklierbiopsie, indien geïndiceerd. Af en toe wordt een epidermale component geïdentificeerd in het monster van de brede lokale excisie, waardoor de diagnose kan worden herzien als primair cutaan melanoom in plaats van MUP [10]. volledige resectie.
Internationale Reglementaire Goedkeuringen
Op internationaal niveau heeft het regelgevende traject ook aanzienlijke vooruitgang geboekt. In de Europese Unie heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) het verzoek tot handelsvergunning voor Nivolumab bij gevorderd melanoom gevalideerd. Het is vermeldenswaard dat het Comité voor Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik (CHMP) van het EMA al een versnelde beoordeling had toegekend.
Wat betreft de commercialisering en financiering is Nivolumab beschikbaar in Nieuw-Zeeland, waar PHARMAC het financiert voor bepaalde gevallen van gevorderd melanoom, zowel gemetastaseerd als irresectabel.
Goedkeuring Gebaseerd op Klinisch Bewijs in de EU
Historisch gezien keurde de Europese Commissie (EC) Nivolumab goed als PD-1 immuun checkpointremmer in juni 2014 voor de behandeling van gevorderd melanoom (irresectabel of gemetastaseerd) bij volwassenen, onafhankelijk van de BRAF-mutatiestatus. Deze historische goedkeuring maakte commercialisering in de 28 EU-lidstaten mogelijk.
Deze Europese goedkeuring volgde op de versnelde beoordeling door het CHMP (aangekondigd op 24 april 2015). De beslissing was gebaseerd op resultaten die de superioriteit aantoonden in algehele overleving ten opzichte van dacarbazine in de eerstelijnssetting (CheckMate-066-studie), naast een betere respons op chemotherapie chemotherapie bij eerder behandelde patiënten (CheckMate-037-studie).
Uitbreiding naar Adjuvante Behandeling in Europa
In juli 2018 breidde de Europese Commissie (EC) de goedkeuring van Nivolumab uit voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten met melanoom met lymfeklierbetrokkenheid of gemetastaseerde ziekte na volledige resectie. Deze indicatie omvat zowel patiënten met een BRAF-mutatie als patiënten met BRAF wild-type melanoom. Deze beslissing maakte Nivolumab de eerste en enige anti-PD-1-therapie die door de EC is goedgekeurd in de adjuvante setting, gebaseerd op de resultaten van de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-studie dubbelblinde, CheckMate-238.
Naast de beschikbaarheid in Europa en de VS, wordt Nivolumab ook gefinancierd door PHARMAC in Nieuw-Zeeland voor sommige gevallen van gevorderd gemetastaseerd en irresectabel melanoom.
Werkingsmechanisme en Toediening van Nivolumab
Werkingsmechanisme van Nivolumab: Blokkeren van het PD-1 Checkpoint
Nivolumab is een immuuntherapeutisch middel dat is ontworpen om de immuunrespons van het lichaam tegen kanker te reactiveren. De werking richt zich op de belangrijkste signaalroute die kankercellen gebruiken om detectie en vernietiging door het immuunsysteem te ontwijken.
- De PD-1-route (Programmed Death-1 Receptor) functioneert in wezen als een "rem" of checkpoint om door T-cellen gemedieerde immuunreacties te moduleren en te beperken.
- Kankercellen maken vaak misbruik van deze regulerende routes, zoals die van de checkpoints, om een beschermende micro-omgeving te creëren die de tumor verbergt voor een effectieve immuunaanval.
- Zowel de liganden PD-L1 (ligand 1 van de programmed death-1 receptor) als PD-L2 binden aan de PD-1-receptor, wat leidt tot PD-1-signalering en de daaropvolgende "uitputting" van T-cellen, resulterend in een remming van hun activatie en proliferatie.
- Specifiek remt de interactie tussen PD-L1 en PD-1 de immuunactivatie en vermindert het de cytotoxische activiteit van T-cellen wanneer de binding tot stand komt.
- Dit negatieve feedbackcircuit is essentieel voor het handhaven van een normaal immuunsysteem, waardoor de reactiviteit van T-cellen wordt beperkt om gezond weefsel te beschermen tijdens chronische ontstekingsprocessen.
- Tumorcellen kunnen vernietiging door T-cellen ontwijken door PD-L1 tot expressie te brengen, hetzij op het oppervlak van de tumor zelf, hetzij op infiltrerende immuuncellen, wat resulteert in de onderdrukking van de immuunvernietiging van die tumorcellen.
- Door PD-L1 tot expressie te brengen op het oppervlak van melanoomcellen, wordt PD-1 geactiveerd, wat het vermogen van cytotoxische T-cellen om te handelen onderdrukt.
- Deze geïnduceerde tolerantie van T-cellen stelt kankercellen in staat om niet effectief te worden herkend en aangevallen door het immuunsysteem van de patiënt.
- Nivolumab is een zeer selectief gehumaniseerd IgG4-monoklonaal antilichaam dat bindt aan de PD-1-checkpointreceptor op geactiveerde T-cellen. Door de interactie van PD-1 met zijn liganden (PD-L1 en PD-L2) te blokkeren, keert het medicijn de remming om die wordt opgelegd aan de immuunrespons tegen tumorcellen gemedieerd door de PD-1-route.
Richtlijnen voor de Toediening van Nivolumab
Het doseringsschema van nivolumab is specifiek en moet onder strikt medisch toezicht worden toegediend, vooral wanneer het in combinatie met andere immuuntherapeutische middelen wordt gebruikt.
- Als monotherapie wordt nivolumab intraveneus toegediend in een dosis van 3 mg/kg elke 2 weken, met een infusie die ongeveer 1 uur duurt.
- De behandeling wordt voortgezet totdat ziekteprogressie wordt waargenomen of totdat de geassocieerde toxiciteit onaanvaardbaar is voor de patiënt.
- Wanneer nivolumab in combinatie met ipilimumab wordt gebruikt, moet de toediening sequentieel zijn: eerst nivolumab gevolgd door de infusie van ipilimumab.
- De aanbevolen dosis nivolumab in de combinatiefase is 1 mg/kg, intraveneus toegediend gedurende 60 minuten elke 3 weken gedurende de eerste 4 doses, gelijktijdig met ipilimumab 3 mg/kg intraveneus toegediend gedurende 90 minuten. Dit wordt gevolgd door nivolumab-behandeling als monotherapie.
- Zowel nivolumab als ipilimumab moeten uitsluitend worden toegediend en gemonitord onder toezicht van artsen met bewezen ervaring in het gebruik van immuuntherapie.
- Het is essentieel dat als OPDIVO (nivolumab) om welke reden dan ook wordt gestopt wanneer het met YERVOY (ipilimumab) wordt toegediend, de behandeling met ipilimumab ook moet worden onderbroken.
Dosisaanpassingen voor Specifieke Aandoeningen
Bepaalde gezondheidsproblemen van de patiënt vereisen doorgaans geen wijzigingen in de standaarddosis van nivolumab, hoewel monitoring noodzakelijk blijft:
- In gevallen van hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie: Geen dosiswijzigingen geïndiceerd.
- In geval van nierfunctiestoornis: Geen dosis aanpassing nodig.
- Voor milde leverinsufficiëntie: Geen dosisaanpassingen vereist.
- Voor matige of ernstige leverinsufficiëntie: Er zijn momenteel geen gegevens uit studies beschikbaar om dosis aanpassingen te begeleiden.
Aandoeningen die Onmiddellijke Stopzetting van de Behandeling Vereisen
De toediening van het geneesmiddel moet worden gestaakt bij het optreden van een van de volgende bijwerkingen:
- Pneumonitis van graad 2.
- Colitis van graad 2 of 3.
- Wanneer de leverenzymen AST of ALT 3 tot 5 keer de Bovenste Normale Limiet (BNL) overschrijden of wanneer de totale bilirubine de vastgestelde drempel overschrijdt.
Een diepgaand begrip van de werking van nivolumab en strikte naleving van de toedieningsprotocollen zijn cruciaal om de werkzaamheid van deze immuuntherapeutische behandeling te optimaliseren en de bijbehorende risico's te beheersen. Raadpleeg altijd uw oncologieteam voor vragen over uw gepersonaliseerde therapeutische regime.
- Bilirubine > 1,5–3 x BNL
- Serumcreatinine > 1,5–6 x BNL of > 1,5 keer de cel
- Elke Een vaak gerapporteerde bijwerking ernstige of behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3
- De behandeling kan worden hervat als de bijwerkingen van de patiënt zijn opgelost tot graad 0-1.
Permanente stopzetting wegens de volgende aandoeningen
- Elke Een vaak gerapporteerde bijwerking Elke levensbedreigende bijwerking of bijwerking van graad 4.
- Pneumonitis van graad 3 of 4.
- Colitis van graad 4.
- AST of ALT > 5 x BNL of totale bilirubine > 3 x BNL.
- Serumcreatinine > 6 x BNL.
- Elke Een vaak gerapporteerde bijwerking Elke terugkerende ernstige of behandelingsgerelateerde bijwerking van graad 3.
- Onvermogen om de dosis van topische corticosteroïde te verlagen tot ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent binnen 12 weken.
- Bijwerkingen Aanhoudende behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 2 of 3 die niet oplossen tot graad 0-1 binnen 12 weken na de laatste dosis.
Link naar belangrijk klinisch onderzoek naar nivolumab
Mogelijke Geneesmiddelinteracties met Nivolumab
- Er zijn geen formele studies naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met nivolumab waarbij de farmacokinetiek.
- Nivolumab is een humaan monoklonaal antilichaam en wordt daarom niet gemetaboliseerd door cytochroom P450 (CYP) BCL2 noch door andere geneesmiddelmetaboliserende enzymen. Het wordt niet verwacht dat de remming of inductie inductie farmacokinetiek van deze enzymen door gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen de.
Wat zijn de Veelvoorkomende Bijwerkingen van Nivolumab?
In klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen bijwerkingen incidentie waargenomen met een incidentie hoger dan 10%: verhoogd alanineaminotransferase (28%), hyponatriëmie (25%), verhoogd fosfatase fosfatase, uitslag huiduitslag, Antimalariamiddelen. (22%), jeuk (21%), hoesten (17%), verhoogd ALT (16%), hyperkaliëmie (15%) en infectie infectie van de bovenste luchtwegen (11%).
Andere klinisch relevante bijwerkingen die optraden met een incidentie van 1% tot 10% omvatten:
- Hartaandoeningen: ventriculaire aritmie.
- Oogaandoeningen: iridocyclitis.
- Infusiegerelateerde reacties.
- Immuungemedieerde aandoeningen: ernstige pneumonitis of interstitiële longziekte, colitis,, hepatitis, Verschillende leveraandoeningen, zoals, nefritis en schildklieraandoeningen.
- In klinische onderzoeken waren immuungemedieerde bijwerkingen frequenter wanneer nivolumab in combinatie met ipilimumab werd toegediend in vergelijking met nivolumab als monotherapie.
- De meeste bijwerkingen gerelateerd aan het immuunsysteem verbeterden of verdwenen met tijdige behandeling, inclusief het starten van corticosteroïden. Toepassing van.
Het zorgvuldig beheren van bijwerkingen en het begrijpen van mogelijke geneesmiddelinteracties zijn cruciaal voor een veilige en effectieve behandeling met nivolumab. Raadpleeg altijd de volledige productinformatie voor specifieke details over toxiciteit en voorzorgsmaatregelen.
- Dosis aanpassingen en noodzakelijke wijzigingen.
Een klinische studie die nivolumab en ipilimumab combineerde, resulteerde in een behandelingsonderbrekingspercentage van 36% vanwege bijwerkingen, voornamelijk diarree en verhoogde leverfunctietests.
Huidbijwerkingen Geassocieerd met Nivolumab
Dermatologische complicaties komen vaak voor bij patiënten die behandeld worden met nivolumab; ongeveer 40% van de patiënten ervaart deze reacties, met een gemiddelde verschijning van huiduitslag rond 10 maanden na het starten van de therapie. Gemelde manifestaties omvatten:
- Morbilliforme huiduitslag
- Jeuk (pruritus)
- Lichenoïde huiduitslag
- Psoriasis
- Eczeem
- Vitiligo en poliosis (verkleuring van het haar)
- Stomatitis (ontsteking van de mond)
- Bullous pemphigoid
- Sarcoïde granuloom
- Meerdere keratoacanthomen.
Bovendien is bij sommige patiënten die PD-1-remmers krijgen voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker, haarverkleuring gedocumenteerd [1).
Zie ook: Huidbijwerkingen geassocieerd met checkpointremmers.
Melding van Vermoede Bijwerkingen
Om een continue monitoring van de baten-risicoverhouding van nivolumab te waarborgen, worden alle zorgverleners aangespoord om elke vermoedelijke bijwerking te melden bij het New Zealand Pharmacovigilance Centre.
Nivolumab-geïnduceerde Lichenoïde Dermatitis
Nivolumab-geïnduceerde lichenoïde dermatitis
Nivolumab-geïnduceerde lichenoïde dermatitis
Gebruik van Nivolumab Tijdens de Zwangerschap
- De incidentie van misvormingen of verlies van menselijke zwangerschappen bij gebruik van nivolumab is nog niet vastgesteld.
- Nivolumab mag tijdens de zwangerschap alleen worden toegediend als het potentiële voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt.
- In dierlijke reproductiestudies werd toediening aan cynomolgus-apen vanaf het begin van de organogenese tot aan de bevalling geassocieerd met een toename van abortussen en vroeggeboorte sterfgevallen.
- Aangezien humaan immunoglobuline G4 (IgG4) de placenta kan passeren, en nivolumab een IgG4 is, bestaat het potentieel voor overdracht van het geneesmiddel naar de zich ontwikkelende foetus.
- De effecten van nivolumab zijn waarschijnlijk het meest uitgesproken tijdens het tweede en derde trimester; er zijn echter geen gegevens bij mensen beschikbaar die het geassocieerde risico van het geneesmiddel specificeren.
Gebruik van Nivolumab bij Zogende Moeders
- Het is onbekend of nivolumab of zijn metabolieten in moedermelk worden uitgescheiden.
- Het wordt aanbevolen vrouwen te adviseren om geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling.
Pediatrisch Gebruik van Nivolumab
De veiligheid en werkzaamheid van nivolumab zijn niet vastgesteld in de pediatrische populatie. Daarom mag nivolumab niet worden gebruikt bij personen jonger dan 18 jaar.
Geriatrisch Gebruik van Nivolumab
Klinische onderzoeken met nivolumab omvatten geen voldoende grote cohort van patiënten ouder dan 65 jaar om te bepalen of zij anders reageerden dan jongere proefpersonen. Over het algemeen werden er geen significante verschillen in veiligheids- of werkzaamheidsprofielen waargenomen.
Het is essentieel dat zowel patiënten als zorgverleners nauwlettend toezicht houden op eventuele bijwerkingen tijdens de behandeling met nivolumab, met name die welke verband houden met immunotoxiciteit, om de therapie aan te passen en de best mogelijke klinische resultaten te verzekeren.
Het therapeutische effectiviteit De werkzaamheid van de behandeling vertoonde vergelijkbare resultaten tussen oudere patiënten (ouder dan 65 jaar) en jongere patiënten (jonger dan 65 jaar). Daarom is geen dosis aanpassing vereist bij geriatrische patiënten (≥ 65 jr).
Dosisoverwegingen Bij Nierinsufficiëntie met Nivolumab
Na een uitgebreide populatie farmacokinetische analyse geven de gegevens aan dat het niet nodig is de aanbevolen dosis aan te passen voor patiënten met een zekere mate van nierinsufficiëntie.
Dosis Aanpassing bij Leverinsufficiëntie en Nivolumab
Op basis van een populatie farmacokinetische analyse is geen dosis aanpassing vereist voor patiënten met milde leverinsufficiëntie. Het is belangrijk op te merken dat het geneesmiddel Nivolumab nog niet klinisch is geëvalueerd bij patiënten met matige tot ernstige leverinsufficiëntie.
