Wichtige Beweise aus klinischen Studien mit Dupilumab

Inhaltsverzeichnis

Einführung

Es wurden drei zulassungsrelevante klinische Studien der Phase 3 zur Untersuchung von Dupilumab bei der Behandlung von: atopisch Dermatitis.

Dupilumab (Dupixent™; Sanofi, Paris, Frankreich; Regeneron, New York, USA) hat Ergebnisse gezeigt Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil in zwei zulassungsrelevanten Phase-3-Monotherapiestudien für mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis und in begleitend Verwaltung mit aktuell Kortikosteroide.

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat Dupilumab a Bezeichnung für eine bahnbrechende Therapie; Der Biologics License Application (BLA) für Dupilumab wurde kürzlich von der FDA zur vorrangigen Prüfung mit einem voraussichtlichen Aktionsdatum am 29. März 2017 angenommen.

Dupilumab hemmt die Signalübertragung von Interleukin (IL)-4 und IL-13, zwei Schlüssel Zytokine erforderlich für die Typ-2-Immunantwort (einschließlich Th2), von der angenommen wird, dass sie ein wichtiger Faktor bei atopischer Dermatitis ist.

Belege für die Wirksamkeit von Dupilumab aus den Studien SOLO 1 und SOLO 2

  • Die FDA-Zulassung von Dupilumab basiert auf den Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen von drei Phase-3-Studien (SOLO 1 & 2 und CHRONOS) im weltweiten LIBERTY-Programm für atopische Dermatitis, an dem mehr als 2.500 Patienten teilnahmen.
  • Das Ziel der Studien war die Bewertung von Dupilumab als Monotherapie (SOLO 1 und SOLO 2) und in gleichzeitiger Verabreichung mit topischen Kortikosteroiden (CHRONOS) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis, deren Erkrankung mit verschreibungspflichtigen topischen Therapien nicht ausreichend kontrolliert werden kann. .
  • Die Studien SOLO 1 und SOLO 2 waren identisch, multinational und Doppelblind und umfassten 671 bzw. 708 Erwachsene mit atopischer Dermatitis, denen topische Medikamente verabreicht wurden kontraindiziert oder nicht genug zur Verfügung gestellt Steuerung.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten 16 Wochen lang subkutan Dupilumab (300 mg) oder Placebo wöchentlich oder die gleiche Dupilumab-Dosis alle zwei Wochen im Wechsel mit Placebo.
  • Die Patienten hatten eine mittelschwere bis schwere Erkrankung, mit a Median 50% der von atopischer Dermatitis betroffenen Körperoberfläche (BSA) und einer mittleren Krankheitsdauer von 25 Jahren.
  • Die Anwendung topischer Wirkstoffe bei atopischer Dermatitis war nicht erlaubt, außer als Notfalltherapie bei unkontrollierten Symptomen.
  • ZU Basehatten die Patienten einen Investigator's Global Assessment (IGA) Score von 3 oder mehr und a Ekzem Flächen- und Schweregradindex (EASI) Punktzahl von 16 oder mehr.
  • das primär Der Endpunkt war ein klarer oder nahezu klarer (0 oder 1) Investigator Global Assessment (IGA) Score in Woche 16, begleitet von einer Reduktion um mindestens 2 Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war eine Verbesserung um mindestens 75% im Eczema Area and Severity Index (EASI-75), der von den Aufsichtsbehörden in Japan und der Europäischen Union als co-primärer Endpunkt angesehen wird.
  • In SOLO 1 wurde der primäre Endpunkt bei 85 Patienten (38%) erreicht, die Dupilumab alle zwei Wochen erhielten, und bei 83 (37%), die Dupilumab wöchentlich erhielten, verglichen mit 23 (10%), die Placebo erhielten (P. <0,001 para ambas comparaciones con placebo).
  • Die Ergebnisse waren NUR bei 2 ähnlich, wobei der primäre Endpunkt bei 84 Patienten (36%), die alle zwei Wochen Dupilumab erhielten, und 87 (36%), die Dupilumab wöchentlich erhielten, verglichen mit 20 (8%), die Placebo erhielten (P. <0,001 para ambas comparaciones).
  • Darüber hinaus wurde in beiden Studien eine Verbesserung von mindestens 75% im Ekzem-Schweregrad und -Flächenindex von Studienbeginn bis Woche 16 bei signifikant mehr Patienten berichtet, die jedes Dupilumab-Regime erhielten, als bei Patienten, die Placebo erhielten (P. <0,001 para todas las comparaciones).
  • Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung der Wirksamkeit von Dupilumab in den klinischen Studien SOLO 1 und 2.

Tabelle 1. Verbesserungen bei atopischer Dermatitis nach 16 Wochen.

Placebo

Dupilumab alle 2 Wochen

Dupilumab wöchentlich

P. Wert vs. Placebo

IGA (NUR 1)

10%

38%

37%

<0,0001

IGA (NUR 2)

9%

36%

36%

<0,0001

EASI-75 (NUR 1)

15%

51%

53%

<0,0001

EASI-75 (NUR 2)

12%

44%

48%

<0,0001

  • Dupilumab war auch mit einer Verbesserung der sekundären klinischen Endpunkte verbunden, einschließlich einer Verringerung der Juckreiz und Symptome von Angst oder Depression und verbesserte Lebensqualität.
  • Die Verringerung der vom Patienten berichteten täglichen Intensität des Juckreizes, gemessen anhand der numerischen Juckreizbewertung Rahmen (NRS), war ein sekundärer Endpunkt, der nach 2, 4 und 16 Wochen erreicht wurde.
  • Der NRS für Pruritus reicht von 0 (kein Juckreiz) bis 10 (stärkster vorstellbarer Juckreiz).
  • Nach 16 Wochen erreichten für SOLO 1 bzw. SOLO 2 41 und 36 Prozent der Patienten, die alle zwei Wochen 300 mg Dupilumab erhielten, und 40 und 39 Prozent der Patienten, die wöchentlich 300 mg Dupilumab erhielten, eine Verringerung um vier Punkte oder mehr . in ihrem NRS-Score im Vergleich zu 12 und 10 Prozent mit Placebo (P. <0,001 para todos los regímenes y ensayos).
  • Die Teilnehmer absolvierten die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) zu Studienbeginn und nach 16 Wochen.
  • In der HADS-Gesamtzahl verbesserten sich die Placebo-Patienten um 3,0 Punkte im Vergleich zu 5,2 Punkten für beide Dupilumab-Gruppen in NUR 1 (P. = 0,0006 Dupilumab zweimal wöchentlich, P. = 0,0003 wöchentlich Dupilumab).
  • In NUR 2 verbesserten sich die Placebo-Patienten um 0,8 Punkte im Vergleich zu 5,1 bzw. 5,8 Punkten in der zweimal wöchentlich bzw. wöchentlich mit Dupilumab behandelten Gruppe (beide P. <0,0001).
  • Reaktionen an der Injektionsstelle und Bindehautentzündung sie waren häufiger in den Dupilumab-Gruppen als in den Placebo-Gruppen.
  • Die mittlere Grundlinie Dermatologie Der Indexwert für die Lebensqualität betrug in den beiden parallelen Studien 15. Der kollektive Anteil der Patienten, die eine Verbesserung um mindestens 4 Punkte erfuhren, was als klinisch signifikantes Ansprechen angesehen wird, betrug 29,11 TP1T in Kontrolle S., verglichen mit 68,61 TP1T bei Patienten mit Dupilumab jede zweite Woche und 60,21 TP1T mit wöchentlichem Dupilumab.
  • Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Dupilumab in zwei identisch konzipierten Phase-3-Studien mit Patienten mit atopischer Dermatitis die Anzeichen und Symptome der atopischen Dermatitis, einschließlich Pruritus, Symptome von Angst und Depression, sowie die Lebensqualität im Vergleich zu Placebo verbesserte. Längere Studien sind erforderlich, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab zu beurteilen.

Nebenwirkungen: Erfahrung in klinischen Studien

  • Nebenwirkungen die bei >5% von Patienten beobachtet wurden, die an wichtigen klinischen Studien mit Dupilumab teilnahmen, sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Vorfall

NUR 1

NUR 2

Nichtpatienten (%)

Placebo qw (n = 222)

Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (n = 229)

Dupilumab 300 mg einmal täglich (n = 218)

Placebo qw (n = 234)

Dupilumab 300 mg alle 2 Wochen (n = 236)

Dupilumab 300 mg einmal täglich (n = 237)

Nasopharyngitis

17 (8)

22 (10)

25 (12)

22 (9)

20 (9)

20 (8)

Bindehautentzündung

2 (1)

11 (5)

7 (3)

1 (<1)

9 (4)

9 (4)

Obere Atemwege Infektion

5 (2)

6 (3)

11 (5)

5 (2)

7 (3)

9 (4)

Reaktion an der Injektionsstelle

13 (6)

19 (8)

41 (19)

52 (16)

32 (14)

31 (13)

Atopische Dermatitis Exazerbation

67 (30)

30 (13)

21 (10)

81 (35)

32 (14)

38 (16)

Kopfschmerzen

13 (6)

21 (9)

11 (5)

11 (5)

19 (8)

22 (9)

Allergische Bindehautentzündung

2 (1)

12 (5)

7 (3)

2 (1)

2 (1)

3 (1)

Langzeit-Follow-up: Evidenz aus klinischen CHRONOS-Studien

  • Dupilumab wurde zusammen mit topischen Kortikosteroiden (TCS) verwendet höher auf eine Behandlung mit TCS allein in einer Langzeitstudie (1 Jahr) der Phase 3 (LIBERTY AD CHRONOS) bei Patienten mit unzureichend kontrollierter mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis.
  • Insgesamt wurden 740 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis in CHRONOS aufgenommen.
  • Alle Patienten waren mit topischen Medikamenten unzureichend eingestellt und wurden anhand der 5-Punkte-Investigator-Global-Assessment-Skala (IGA) bewertet, die von 0 (klar) bis 4 (schwer) reichte; Die Einreisekriterien erforderten eine Anfangspunktzahl von 3 oder 4.
  • Die Patienten wurden auch anhand des Eczema Area and Severity Index (EASI) und anderer Maßnahmen bewertet.
  • Alle Patienten begannen die tägliche Behandlung mit einem mittelstarken TCS oder einem niedrigpotenten TCS in Bereichen des Körpers, in denen mittelstarkes TCS als unsicher gilt.
  • Die Patienten waren zufällig im Verhältnis 3:1:3 in den folgenden Behandlungsgruppen (alle in Kombination mit TCS): Dupilumab 300 mg subkutan einmal wöchentlich (n = 319), Dupilumab 300 mg subkutan alle zwei Wochen (n = 106) oder Placebo (n = 315).
  • Dieses Design ermöglichte eine ausreichende Aussagekraft für die Wirksamkeitsendpunkte in beiden Dupilumab-Gruppen und erhöhte gleichzeitig die verfügbaren Sicherheitsdaten für das häufigere Dosierungsschema.

Die Ergebnisse des co-primären Endpunkts in Woche 16 waren:

  • 39 Prozent der Patienten, die Dupilumab 300 mg wöchentlich mit TCS oder Dupilumab 300 mg alle zwei Wochen mit TCS erhielten, hatten klare oder nahezu reine Haut Verletzungen (IGA 0 oder 1), verglichen mit 12 Prozent der Patienten, die Placebo mit TCS erhielten (P. <0,0001).
  • 64 Prozent der Patienten, die Dupilumab 300 mg wöchentlich mit TCS erhielten, und 69 Prozent der Patienten, die Dupilumab 300 mg jede zweite Woche mit TCS erhielten, erreichten EASI-75, eine 75-prozentige Reduzierung eines Index, der die Schwere des Ekzems misst, verglichen mit 23 Prozent der Patienten . Placebo mit TCS erhalten (P. <0,0001).

Die Ergebnisse des co-primären Endpunkts in Woche 52 waren:

  • 40 Prozent der Patienten, die Dupilumab 300 mg wöchentlich mit TCS erhielten, und 36 Prozent der Patienten, die Dupilumab 300 mg alle zwei Wochen mit TCS erhielten, erreichten eine Abheilung oder nahezu Abheilung der Hautläsionen (IGA 0 oder 1), verglichen mit 12,5 Prozent der Patienten. Placebo mit TCS erhalten (P. <0,0001).
  • 64 Prozent der Patienten, die 300 mg wöchentlich mit TCS erhielten, und 65 Prozent der Patienten, die 300 mg alle zwei Wochen mit TCS erhielten, erreichten EASI-75, verglichen mit 22 Prozent unter Placebo mit TCS (P. <0,0001).
  • Die Gesamtrate der unerwünschten Ereignisse war zwischen den Gruppen mit Dupilumab und TCS (83 Prozent für die wöchentliche (qw) Dosierungsgruppe und 88% für die alle zwei Wochen (q2w) Dosierungsgruppe) und der Placebo mit TCS-Gruppe (84%) vergleichbar.
  • Zu den Nebenwirkungen, die bei Dupilumab häufiger auftraten, gehörten Reaktionen an der Injektionsstelle (20 (qw) und 16% (q2w) Dupilumab; 9% Placebo) und Konjunktivitis (19 (qw) und 13 (q2w) ) Prozent Dupilumab; 8% Placebo); Zweiundzwanzig Prozent der Patienten, die Placebo erhielten, und 23 Prozent (qw) und 28% (q2w) der Patienten, die Dupilumab erhielten, gaben bei Studieneintritt eine Vorgeschichte von allergischer Konjunktivitis an.

Nächste Schritte mit Dupilumab

  • Dupilumab ist ein erstklassiger Prüfinnovator, der in zwei zulassungsrelevanten Phase-3-Monotherapiestudien für mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis (SOLO 1 und SOLO 2) und bei gleichzeitiger Verabreichung mit topischen Kortikosteroiden (CHRONOS) eine signifikante Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt hat. .
  • Es gab klinisch signifikante und signifikante Verbesserungen der Hautreinheit (IGA-Scores), der Schwere der Erkrankung (EASI-Scores), der Symptome (NRS-Pruritus) und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
  • Identifizierte Toxizitäten waren beherrschbar und nach Absetzen der Behandlung reversibel.
  • Studien mit längerer Dauer und Studien, die nur Patienten mit schwerer Erkrankung einschließen und die nicht zugelassen sind systemisch Immunsuppressiva sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Dupilumab weiter zu untersuchen.
  • Nach Angaben des Herstellers Regeneron sind die zulassungsrelevanten Phase-3-Studien zu Dupilumab in pädiatrisch Neurodermitis bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren wird 2017 beginnen.
In Neuseeland genehmigte Informationsblätter sind die offizielle Informationsquelle für verschreibungspflichtige Medikamente, einschließlich genehmigter Verwendungen und Risikoinformationen. Siehe das individuelle neuseeländische Datenblatt im Medsafe-Website.

Wenn Sie nicht in Neuseeland ansässig sind, empfehlen wir Ihnen, sich bei Ihrer nationalen Arzneimittelzulassungsbehörde nach weiteren Informationen zu Arzneimitteln zu erkundigen (z Australian Therapeutic Products Administration und die US Food and Drug Administration) oder ein nationales oder staatlich genehmigtes Formular (z Neuseeland Form und Neuseeländische Form für Kinder und die Britische Nationalform und Britische nationale Kinderform).