Muckle-Wells-Syndrom

Was ist Muckle-Wells? Syndrom?

Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS, MIM 191900) ist selten genetisch autoinflammatorisch Syndrom und die Form des Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms (CAPS) mittlerer Schwere. Wie bei anderen Formen dieses Syndroms tritt es bei auf wiederkehrend Folgen von Fieber, Haut Eruption, Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen und Bindehautentzündung, aber zusätzlich Patienten in der Regel entwickeln ein progressiv neurosensorisch Taubheit und Amyloidose.

Familie Das kalte autoinflammatorische Syndrom (FCAS) und NOMID / CINCA sind eng verwandte Zustände. Über Familien und Einzelpersonen wurde berichtet, dass MWS durch Kälteexposition ausgelöst wurde (ein Merkmal von FCAS) und auch leichte NOMID / CINCA-Merkmale wie morgendliche Kopfschmerzen, Kleinwuchs, Stirnvorsprung, Abflachung der Nasenbrücke oder Papillenödem (Schwellung der Papille im Auge).

Wer bekommt das Muckle-Wells-Syndrom und warum?

Das Muckle-Wells-Syndrom betrifft vorwiegend Europäer und tritt vor dem 20. Lebensjahr auf.

Das Muckle-Wells-Syndrom wird als vererbt autosomal dominante Bedingung, was bedeutet, dass jedes Kind eines Opfers eine 50%-Chance von hat Entwicklung Syndrom. Fälle ohne Familienanamnese werden selten identifiziert. Das kann halb ein Vater ist ein asymptomatisch Träger des Mutationist eine spontane Mutation aufgetreten oder es wurde keine Mutation in identifiziert DNA Sequenzierung.

Molekular Biologie und Genetik

das Protein Betroffen beim Muckle-Wells-Syndrom ist Kryopyrin, hergestellt aus dem NLRP3 Gen Gelegen in Chromosom 1. Das Gen wird hauptsächlich in weißen Blutkörperchen exprimiert Neutrophile) und Chondrozyten (Knorpelzellen). Kryopyrin ist ein wesentlicher Bestandteil von Inflammasom, ein intrazellulär Proteinkomplex beteiligt an angeboren Immunsystem. Das abnormale Inflammasom beim Muckle-Wells-Syndrom ermöglicht eine unbegrenzte Aktivierung des Enzym Caspase-1, was wiederum zu einer Überproduktion von Vermögenswerten führt Interleukin-1βund schalten die ein entzündlich Wasserfall auf unkontrollierte Weise.

Die gleiche Punktmutation kann bei MWS und familiärem kaltem autoinflammatorischem Syndrom (FCAS) identifiziert werden: R260W, V198M und V262G; und seltener bei MWS mit milder NOMID / CINCA.

Was sind die klinischen Merkmale des Muckle-Wells-Syndroms?

das fieberhaft Die Episoden des Muckle-Wells-Syndroms sind denen des Familial Cold Associated Syndrom (FCAS) sehr ähnlich, bestehen jedoch 1 bis 3 Tage (oder länger) und ohne den engen und eindeutigen Zusammenhang mit der Kälteexposition. Charakteristischerweise ist das Muckle-Wells-Syndrom mit assoziiert Entwicklung des progressiven sensorineuralen Hörverlustes.

Die klinischen Merkmale von akut Angriffe auf das Muckle-Wells-Syndrom können Folgendes umfassen:

• Fieber: nicht in allen Fällen vorhanden, aber wenn vorhanden, ist es normalerweise höher als bei FCAS (39-40C)
• Akne - Urtikaria-wie aber atypisch
• Gelenkschmerzen: reicht von kurzen Episoden von Arthralgie eine wiederkehrende Schwellung großer Gelenke mit möglicher Gelenk- oder polyartikulärer Zerstörung Arthritis. Kann durch Übung und verschlimmert werden Trauma. Eine Verbesserung der Arthralgie wurde berichtet, nachdem die Knochen aufgehört haben zu wachsen. Dies kann mit Muskelschmerzen verbunden sein (Myalgie).
• Bindehautentzündung - häufig
• Andere entzündliche Augenerkrankungen, Episkleritis, Uveitis und Iridozyklitis.
• Kopfschmerzen: stark, zeigen aseptisch an Meningitis oder angehoben intrakraniell Druck.
• Müdigkeit - kann sein hartnäckig und schwerwiegend, was die Lebensqualität beeinträchtigt
• Bauchschmerzen - berichtet während Schüben
• Mund Geschwüre.

Überlappungsmerkmale mit FCAS oder NOMID / CINCA sind beim Muckle-Wells-Syndrom häufig vorhanden, wenn sie gesucht werden. Kälte als Auslöser für Anfälle, häufige Kopfschmerzen und asymptomatisches Papillenödem (Schwellung im Augenhintergrund) sind einige Beispiele. Selbst innerhalb einer Familie mit derselben genetischen Mutation können die Merkmale von "reinem" MWS in einem Mitglied bis zur Überlappung in einem anderen Mitglied und "reinem" FCAS in einem dritten Mitglied reichen.

Was löst die Angriffe aus?

Die Symptome können sich gegen Nacht verschlimmern. Einige Patienten haben zeitweise seltene akute Episoden, während andere tägliche oder kontinuierliche Symptome haben. Die Dauer der Angriffe ist in der Regel länger als bei FCAS und dauert mehrere Tage bis kontinuierlich.

Die meisten Patienten identifizieren keine Auslöser. Körperlicher und emotionaler Stress, Müdigkeit und Infektion wird informiert Präzipitat akute Anfälle. Fieber-Episoden können durch Kälte ausgelöst werden und sich mit FCAS überschneiden.

Fortschritt

Progressiv bilateral Sensorineurale Taubheit tritt bei zwei Dritteln der Patienten mit Muckle-Wells-Syndrom auf und tritt normalerweise zuerst in der Kindheit bis zum frühen Erwachsenenalter auf. Hochfrequenzverlust ist der erste Zeichen. Es wurde vorgeschlagen, dass chronisch Entzündung in der Cochlea des Innenohrs führt zu einem dauerhaften Verlust von Corti Haar Zellen (und Verlust des Corti-Organs) und Cochlea Nerv beschädigen.

Amyloidose kompliziert das unbehandelte Muckle-Wells-Syndrom bei 25%-Patienten, beginnend im Erwachsenenalter als Proteinurie, bis hin zu Nierenversagen und Tod innerhalb von 10 Jahren. Peripherie Neuropathie Aufgrund von Amyloidose kann es sich später als Nierenversagen entwickeln.

Die Pubertät kann sich verzögern, insbesondere bei schwerer Krankheit.

Wie wird das Muckle-Wells-Syndrom diagnostiziert?

Das Muckle-Wells-Syndrom sollte in den typischen klinischen Merkmalen berücksichtigt werden, auch wenn keine positive Familienanamnese des Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms (CAPS) vorliegt.

Während eines akuten Anfalls zeigen Tests unspezifische Merkmale, einschließlich:

• Akutphasenreaktanten (Bluttest): erhöht Erythrozyten Sedimentationsrate (ESR), C-reaktives Protein (CRP), Serum Amyloid A (SAA)
• Anämie chronische Erkrankung
• Leukozytose (hohe Anzahl weißer Blutkörperchen)
• Hochdruck-Liquor cerebrospinalis (CSF) mit Neutrophilen und Eosinophile und ohne Infektion.

Die folgenden Tests können jederzeit durchgeführt werden.

• Audiogramm: anfänglich hochfrequenter Hörverlust, der zu einer bilateralen sensorineuralen Taubheit führt.
• Urinprotein zum Nachweis von Amyloidose: Das erste Zeichen ist ein Protein im Urin ohne rote oder weiße Blutkörperchen.
• Niere Biopsie bestätigt das Vorhandensein von Amyloidablagerungen.
• Gentests können mit einem kommerziellen Test durchgeführt werden NLRP3 genetische Mutation in Exon 3.

Was ist die Behandlung für das Muckle-Wells-Syndrom?

Anakinra, ein Interleukin-1 Empfänger Antagonist ist ein biologischer Wirkstoff, der erstmals 2003 zur Behandlung von zwei Patienten ohne Muckle-Wells-Syndrom mit wundersamer Wirkung auf akute Episoden eingesetzt wurde. Fieber, Hautausschlag und Bindehautentzündung reagierten innerhalb von 4 Stunden, und die Blutmarker der Entzündung normalisierten sich innerhalb einer Woche wieder. Es wurde später verwendet, um viele Patienten mit Muckle-Wells-Syndrom erfolgreich zu behandeln.

Obwohl einige Berichte über eine Verbesserung der Taubheit vorliegen, haben andere eine anhaltende Verschlechterung gezeigt. Möglicherweise hängt die Umkehrung des Hörverlusts mit der seit Beginn verstrichenen Zeit zusammen, wobei eine frühere Intervention im Vergleich zu einer späten Behandlung nützlich ist. Bei kleinen Kindern, die vor der Entwicklung eines Hörverlusts behandelt wurden, scheint diese Komplikation vermeidbar zu sein. Um dies festzustellen, ist eine längere Nachsorge erforderlich.

Es wurde auch gezeigt, dass Anakinra Amyloid umkehrt Erklärung in manchen Fällen.

In vielen schweren Fällen traten leichte MWS-Symptome mit Langzeit-Follow-up auf. Diese haben möglicherweise auf höhere Dosen reagiert. Kleinkinder benötigen eine höhere Tagesdosis pro kg Körpergewicht als ältere Kinder und Erwachsene Steuerung Symptome. Ein erhöhtes Injektionsvolumen kann mit erhöhten lokalen Beschwerden und Schmerzen an der Injektionsstelle verbunden sein. Bei erfolgreicher Behandlung wurde über Hyperaktivität berichtet, möglicherweise aufgrund einer verbesserten Müdigkeit. Insbesondere bei Frauen kann es zu einer Gewichtszunahme kommen. Eine unbestimmte tägliche Behandlung ist erforderlich, mit schnellen Wiedererscheinen Symptome in den folgenden Tagen Einstellung von Injektionen.

Hinweis: Anakinra ist in Neuseeland nicht registriert oder subventioniert (März 2011). In anderen Ländern wie den USA und Europa ist die rheumatoide Arthritis registriert.

Zwei Interleukin-1-Antagonisten sind von der FDA zur Behandlung des Muckle-Wells-Syndroms zugelassen. Rilonacept wurde für die Behandlung von MWS bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren zugelassen. Rilonacept ist ein Fusionsprotein, das verhindert, dass Interleukin-1 an seinen Rezeptor bindet. Es wird wöchentlich als verabreicht subkutan Injektion.

Canakinumab wurde von der FDA für die Behandlung von Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren zugelassen, die vom Muckle-Wells-Syndrom betroffen sind. Es ist eine lange Aktion monoklonal Antikörper speziell gegen Interleukin-1 gerichtetβ. Canakinumab wird alle 8 Wochen subkutan injiziert. Die Entwicklung von Schwindel Während dieser Behandlung wurde insbesondere bei MWS-Patienten mit sensorineuraler Taubheit berichtet.

Die Lebensqualität wird durch die Anti-Interleukin-1-Behandlung bei Patienten mit Muckle-Wells-Syndrom deutlich verbessert. Die lebenslange Behandlung sollte so bald wie möglich begonnen werden, um das Risiko von Taubheit und Amyloidose zu verringern.