Genetik von Basalzellkarzinomen

Einführung

Basal Zelle Karzinom (BCC) ist am häufigsten Malignität bei Menschen europäischer Abstammung und ist besonders vorherrschend in Australien und Neuseeland. Die genaue Ursache von CBC ist unbekannt, aber die Umwelt und genetisch Faktoren prädisponieren Patienten zu BCC.

In letzter Zeit gab es Fortschritte beim Verständnis der molekular vererbte und sporadische BCC-Genetik. Fehlfunktion des Igelsignalwegs (HH) und Gen Mutationen erhöhen das Risiko von BCC.

Was ist der Igel-Signalweg?

Der Igel-Signalweg (HH-Weg) beeinflusst den Differenzierung von verschiedenen Geweben während des Fötus Entwicklung.

Bei Erwachsenen wirkt es weiterhin bei der Regulation des Zellwachstums und der Differenzierung.

Eine Fehlfunktion dieses Signalwegs ist mit einer Malignität beim Menschen verbunden, einschließlich BCC.

Wie funktioniert der HH-Signalweg?

Das Hedgehog-Gen im HH-Weg codiert eine extrazelluläre Protein, das Sonic Hedgehog Protein (SHH). SSH bindet an die Zellmembran Empfänger Komplex, um eine Kaskade von zu starten Mobiltelefon Ereignisse, die zur Zelle führen Proliferation.

Der Zellmembranrezeptorkomplex besteht aus zwei Protein:

• Patched Protein (PTCH) 1, die Ligandenbindungskomponente des Hedgehog-Rezeptorkomplexes auf der Zellmembran
• Smoothed Protein (SMO), das für die Abwärtsübertragung der Igelsignale verantwortlich ist. Gene.

Im Ruhezustand hält PTCH1 SMO in einem inaktiven Zustand und hemmt so die Signalübertragung an nachgeschaltete Gene.

Im aktiven Zustand:

• SHH tritt PTCH1 bei
• PTCH1 Hemmung von SMO wird gestartet
• Der Igelweg wird durch eine Reihe interagierender Proteine aktiviert, einschließlich Suppressor Fused Protein (SUFU), was wiederum zur Aktivierung von führt Transkription Faktoren und Expression von regulatorischen Genen des Zielzellzyklus.

Was passiert, wenn der HH-Pfad nicht richtig funktioniert?

Eine Fehlfunktion des HH-Signalwegs ist mit malignen Erkrankungen des Menschen, einschließlich BCC, verbunden.

Die normale Funktion des HH-Weges kann aufgrund von Mutationen in den Genen, die für die PTCH1-, PTCH2-, SMO- oder SUFU-Proteine kodieren, verändert sein.

PTCH1 Genetische Mutationen verhindern, dass das PTCH1-Protein an SMO bindet.

Freies SMO ermöglicht unreguliertes Zellwachstum, indem Folgendes aktiviert wird:

• Transkriptionsfaktoren (Proteine, die an binden DNA Sequenzen und Steuerung der Fluss der genetischen Information von der DNA zu RNA) GLI1 (assoziiert mit Gliom Onkogen 1; auch Zinkfingerprotein genannt) und GLI2
• Zellproliferationsgene (Cyclin D, Cyclin E, myc) und
• Regulierungsbehörden des Prozesses, der das Wachstum neuer beinhaltet Blutgefäße (Angiogenese).

Hauptgene, die das BCC-Risiko erhöhen

Mutationen in der PTCH1, PTCH2, HEILIGE und SUFU Gene prädisponieren Patienten für BCC.

Patienten mit Basalzelle Nävus Syndrom (Gorlin-Syndrom) werden mit einem geerbten geboren Mutation Einsen Allel des PTCH1 Gen. Die Mutation führt zu a autosomal dominantes Syndrom Krebs Prädisposition. Das verbleibende gute Allel kann durch mutiert werden UV Strahlenexposition im Leben, damit diese Patienten können entwickeln BCC-Tumoren in einem jüngeren Alter als die allgemeine Bevölkerung.

• Bis zu 70% von Menschen mit sporadischem BCC ohne Basalzellnävus-Syndrom wir haben gepatcht PTCH1 genetische Mutationen infolge der Exposition gegenüber ultravioletter Strahlung.
• Bei 10-20% von Patienten mit sporadischem BCC ermöglichen Mutationen im SMO-Gen eine unregulierte Signalübertragung von Tumor erhöhen, ansteigen.
• Eine kleine Anzahl von Patienten mit sporadischem BCC weist Mutationen in der PTCH1 Gegenstück PTCH2 (eine Variante von PTCH1) und SUFU.

Andere Gene, die für das BCC-Risiko von Bedeutung sind

Mutationen im Tumorsuppressorgen Q53 und der Melanocortin-1-Rezeptor (MCR1) Gen kann an der Entwicklung von sporadischem BCC beteiligt sein.

Gen P53

• Q53 codiert das P53-Protein, das als "Hüter von" bezeichnet wurde Genom‘.
• Das P53-Protein erkennt genotoxische Verletzungen und stoppt die Zellteilung, sodass die DNA-Reparatur vor der Replikation erfolgen kann.
• Bei ausgedehnten DNA-Schäden induziert es Apoptose (Zelltod) zur Beseitigung von Defekten und möglicherweise der Böse Zellen.
• Mutationen von Q53 Sie treten bei einer Vielzahl von Krebserkrankungen beim Menschen auf, einschließlich BCC.
• Bei 44 bis 100% von Patienten mit BCC finden sich Mutationen in Q53höchstwahrscheinlich aufgrund der Exposition gegenüber UV-Strahlung.
• Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber Arsen zur Bildung von BCC beiträgt, und es wird angenommen, dass sie durch DNA-Methylierung von Genen in erfolgt Q53 Route.

Melanocortin-1-Rezeptor-Gen

• das MC1R Genetische Codes für das Melanocortin-1-Rezeptor (MC1R) -Genprotein, das auf der Oberfläche von exprimiert wird Melanozyten.
• Nach Stimulation durch α-Melanozyten-stimulierendes Hormon (αMSH) führt zur Herstellung von Melanin auf der Haut und Haar.
• Wenn er MC1R Das Gen ist Wildtyp, Eumelanin wird produziert, was zu gebräunter Haut und dunklem Haar führt.
• das MC1R Rote Haarfarbenvarianten (RHC) führen zur Produktion von Phäomelanin und RHC Phänotyp: helle Haut, Rothaarige, Sommersprossen und älter Anfälligkeit zu Melanom und Nicht-Melanom-Hautkrebs.
• Mehrere Studien bestätigen die Assoziation von MC1R Varianten mit BCC-Risiko und zeigen, dass ein heller Teint zusätzlich zu MC1R Varianten erhöhen dieses Risiko erheblich.

Verschiedene Gene

Mutationen / Varianten der folgenden Gene können Patienten für sporadisches BCC prädisponieren:

• Glutathion-S-Transferase-Gen (zelluläre Glutathion-S-Transferasen sind am Schutz vor oxidativem Stress in der Haut beteiligt)
• P 450 CYP Enzym Gen (Cytochrom P450 Enzyme sind an der Entgiftung zahlreicher Xenobiotika beteiligt, darunter krebserregend Bestandteile des Tabakrauchs)
• DNA-Reparaturgen XRCC3
• Cyclinabhängig Kinase Inhibitor Gene CDKN2A und CDKN2B
• Basal Keratinozyten Randstein K5 Gen
• BRM Gen.

Igelantagonist für fortgeschrittenes BCC

Vismodegib (Handelsname Erivedge ™) ist ein Igelweg-Inhibitor, der 2012 zur Behandlung fortgeschrittener Krankheiten und Krankheiten zugelassen wurde metastatisch BCC. Im Jahr 2015 wurde Sonidegib auch zur Behandlung des fortgeschrittenen Basalzellkarzinoms zugelassen.

Andere gezielte Therapien Moleküle des HH-Signalwegs sind in der Entwicklung.