Apremilast

introduzione

Apremilast (Otezla®; Celgene, NJ, USA) è un piccolomolecola inibitore del enzima fosfodiesterasi 4, che svolge un ruolo importante in cronica infiammazione associato alla psoriasi.

A luglio 2019 apremilast è stato approvato anche dalla FDA per il trattamento della bocca. ulcere associato alla malattia di Behçet.

A cosa serve apremilast?

Nel settembre 2014, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l'uso di apremilast in pazienti con targa psoriasi. È stato approvato per l'uso in Nuova Zelanda nella psoriasi nel novembre 2016.

Apremilast è approvato per il trattamento della psoriasi a placche nei pazienti:

• che non hanno risposto o erano intolleranti al trattamento con etanercept (Enbrel®) e adalimumab (Humira®)
• quelli con una storia di epatite B, epatite C, malattia demielinizzante, malignità, cronico infezione (per esempio HIV) o insufficienza cardiaca congestizia
• pazienti a lungo termine sistemico corticosteroide terapia.

Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha espresso parere positivo per apremilast per:

• trattamento della psoriasi cronica a placche da moderata a grave in pazienti adulti che non hanno risposto o che hanno a controindicazione o sono intolleranti ad altre terapie sistemiche, come ciclosporina, metotrexato o psoralene e luce ultravioletta A (PUVA).

È stato segnalato per essere particolarmente efficace in palmoplantare psoriasi.

Apremilast ha anche dimostrato di essere efficace per il trattamento di ulcerazione nella malattia di Behçet.

Come funziona apremilast nella psoriasi?

• Si ritiene che la formazione di placche della psoriasi sia causata da deregolamentato attività immunitaria all'interno della pelle.
• Questo deregolamentazione può portare ad un aumento della produzione di pro-infiammatorio citochine come tumore necrosi fattoreTNF) -α, interleuchina (IL) -17 e IL-23 che promuovono l'infiammazione cronica di epidermide e proliferazione di cheratinociti.
• Questi cambiamenti causano arrossamento, prurito, epidermico ispessimento e squamoso piatti.
• La PDE4 è predominante intracellulare enzima che degrada l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) in una varietà di infiammatorio cellule, comprese eosinofili, neutrofili, macrofagi, Cellule T.e monociti.
• La PDE4 degrada il cAMP nella sua forma inattiva AMP, consentendo così questi cellule immunitarie per produrre livelli elevati di citochine pro-infiammatorie e livelli ridotti di antinfiammatorio citochine.
• Apremilast è un inibitore della PDE4 e previene la degradazione di cAMP in AMP, sopprimendo la produzione di citochine pro-infiammatorie, tra cui il fattore di necrosi tumorale TNF-α, IL-17 e interferone (IFN) -γ, e promuovendo la produzione di antinfiammatori.infiammatorio mediatori come IL-10.

Come viene somministrato apremilast?

La dose raccomandata di apremilast è di 30 mg due volte al giorno. Per ridurre il rischio di sintomi gastrointestinali, la dose raccomandata viene titolata secondo il seguente schema:

Giorno 1: 10 mg al mattino
2 ° giorno: 10 mg al mattino e 10 mg alla sera
3 ° giorno: 10 mg al mattino e 20 mg alla sera
Giorno 4: 20 mg al mattino e 20 mg alla sera
5 ° giorno: 20 mg al mattino e 30 mg alla sera
Dal 6 ° giorno in poi: 30 mg due volte al giorno

Per pazienti con gravi renale insufficienza, la dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno, titolata utilizzando solo il programma mattutino, come sopra.

• Apremilast può essere assunto con o senza cibo.
• Le compresse non devono essere frantumate, divise o masticate.

Collegamento alle prove chiave degli studi clinici su apremilast

Possibili interazioni farmacologiche con apremilast

• Apremilast non deve essere somministrato insieme a medicinali che aumentano l'attività di epatica citocromo P450 enzimies. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.
• La co-somministrazione con rifampicina ha determinato una riduzione dell'apremilast circolante con una perdita di efficacia.
• Insignificante farmacocinetica Sono state osservate interazioni quando 30 mg di apremilast orale sono stati somministrati con contraccettivi orali, ketoconazolo o metotrexato.

Quali sono gli effetti negativi di apremilast?

Apremilast è ben tollerato. Non è richiesto alcun monitoraggio o test.

• Diarrea (17%), nausea (17%) e infezione del tratto respiratorio superiore (9%) erano le più frequenti. Reazioni avverse in studi clinici su 1.426 pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a grave trattati con apremilast rispetto a placebo.
• Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione di apremilast sono state nausea (1,6%), diarrea (1,0%) e cefalea (0,8%).

Utilizzare durante la gravidanza

• Incidenze di malformazioni e la perdita di gravidanza nelle gravidanze umane non è stata stabilita per apremilast.
• Apremilast deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
• Nell'animale embrio-fetale sviluppo studi, la somministrazione di apremilast a scimmie cynomolgus durante organogenesi ha provocato aumenti dose-correlati dell'aborto / morte embrio-fetale a dosi di esposizione 2,1 volte l'esposizione umana massima raccomandata terapeutico dose.

Utilizzare nelle madri che allattano

Non è noto se apremilast o il suo metaboliti sono presenti nel latte materno.

Pediatrico uso

La sicurezza e l'efficacia di apremilast nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Non sono state osservate differenze globali nell'efficacia e nella sicurezza di apremilast in soggetti anziani di età ≥65 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni negli studi clinici che hanno coinvolto 1257 pazienti con psoriasi a placche.

Insufficienza renale

La dose di apremilast deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml al minuto).

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di apremilast nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Reazioni allergiche

Apremilast è controindicato in pazienti con un conoscente ipersensibilità ad apremilast oa uno qualsiasi dei eccipienti a formulazione.

Depressione

Il trattamento con apremilast è associato ad un aumento della depressione. I pazienti, i loro caregiver e le loro famiglie devono essere avvertiti della necessità di essere attenti all'insorgenza o al peggioramento di depressione, pensieri suicidi o altri sbalzi d'umore e, se si verificano tali cambiamenti, contattare il proprio medico curante .

Perdita di peso

I pazienti trattati con apremilast devono monitorare regolarmente il proprio peso corporeo. Negli studi clinici sulla psoriasi, da 5% a 10% hanno ridotto il peso corporeo in 12% (96/784) dei soggetti trattati con apremilast rispetto a 5% (19/382) trattati con placebo.

Se si verifica una perdita di peso clinicamente significativa o inspiegabile, si deve prendere in considerazione la sospensione di apremilast.