Apremilast: Mecanismo de Acción y Usos Terapéuticos
El Apremilast (Otezla®, comercializado por Celgene en Nueva Jersey, EE. UU.) es una pequeña molécula que funciona como inhibidor de la enzima fosfodiesterasa 4 (PDE4). Esta enzima es crucial en la modulación de la inflamación crónica asociada con afecciones como la psoriasis.
Un avance significativo ocurrió en julio de 2019, cuando la FDA aprobó apremilast también para el tratamiento de las úlceras orales que se presentan en pacientes con la enfermedad de Behçet
Enfermedad de Behçet: Síntomas, Causas y Riesgos La Enfermedad de Behçet (también conocida como síndrome) es una patología poco frecuente que se manifiesta mediante una tríada de síntomas característicos: dolorosas úlceras orales, lesiones genitales, y complicaciones oculares y cutáneas como lesiones específicas. Esta afección lleva el nombre del dermatólogo turco Hulusi Behçet, quien la describió formalmente en 1924. Históricamente, también se le denominó Enfermedad de Adamantiades-Behçet. Investigando la Etiología de más.
Indicaciones Aprobadas y Eficacia Clínica del Apremilast
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) otorgó la aprobación inicial para el uso de apremilast en pacientes con psoriasis en placa en septiembre de 2014. Posteriormente, en noviembre de 2016, esta indicación fue aprobada también en Nueva Zelanda.
Apremilast está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas en aquellos pacientes que:
- No han respondido adecuadamente o han mostrado intolerancia a tratamientos sistémicos previos como etanercept (Enbrel®) y adalimumab (Humira®).
- Presentan antecedentes de comorbilidades significativas, incluyendo hepatitis B, hepatitis C, enfermedades desmielinizantes, malignidad, o infecciones crónicas y sistémicas (ej., VIH) o insuficiencia cardíaca congestiva.
- Requieren una retirada gradual de terapia corticosteroide sistémica a largo plazo.
Por su parte, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió un dictamen favorable para el uso de apremilast en:
- El manejo de la psoriasis en placas crónica, moderada a grave, en adultos que no respondieron, o poseen una contraindicación o intolerancia a otras terapias sistémicas establecidas (como ciclosporina
Comprendiendo la Ciclosporina: Usos e Indicaciones Terapéuticas La ciclosporina es un fármaco inmunosupresor fundamental, empleado principalmente en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias graves. Su aplicación se extiende a condiciones que afectan tanto la piel como otros órganos internos del cuerpo. En Nueva Zelanda, este tratamiento está accesible y completamente financiado en sus formulaciones de tabletas y líquido oral. Adicionalmente, existen versiones oftálmicas (gotas para los ojos) e inyectables, aunque más, metotrexato o la terapia con psoraleno y luz ultravioleta A – PUVA).
Se ha documentado una efectividad destacada de este fármaco, particularmente en el tratamiento de la psoriasis palmoplantar.
Adicionalmente, el apremilast ha demostrado ser un tratamiento eficaz para la ulceración asociada específicamente con la enfermedad de Behçet.
Mecanismo de Acción del Apremilast en la Psoriasis
El desarrollo de las placas psoriásicas se atribuye a una actividad inmune desregulada localizada en la piel. Este desequilibrio conduce a una sobreproducción de mediadores proinflamatorios, específicamente citocinas clave como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina (IL) -17 y la IL-23.
La acción de estas citocinas impulsa la inflamación crónica de la epidermis y estimula la proliferación anómala de los queratinocitos. Estos procesos son los responsables directos del:
- Enrojecimiento
Componentes y Diagnóstico del Enrojecimiento Facial El enrojecimiento, conocido médicamente como rubor, se produce cuando los vasos sanguíneos superficiales de la piel se dilatan. Si esta dilatación es mediada por la actividad de los nervios que inervan dichos vasos, frecuentemente se acompaña de sudoración. Por otro lado, los agentes que actúan directamente sobre la pared vascular provocan típicamente un rubor seco, sin transpiración. Imágenes Ilustrativas del Enrojecimiento Enrojecimiento inducido por más visible. - Prurito (picazón intensa).
- Engrosamiento epidérmico.
- Formación de placas escamosas características de la enfermedad.
El Apremilast ejerce su efecto terapéutico porque la PDE4 es la enzima intracelular predominante encargada de degradar el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Al inhibir esta enzima, el apremilast permite que los niveles intracelulares de cAMP aumenten, lo cual ejerce un efecto modulador y reductor sobre la cascada inflamatoria.
En resumen, el apremilast ofrece una opción oral sistémica vital para manejar la psoriasis crónica y las lesiones orales asociadas a la enfermedad de Behçet, actuando directamente sobre las vías de señalización internas que perpetúan la inflamación.
- Dentro de una población diversa de células inflamatorias, incluyendo eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, Células T y monocitos.
- La PDE4 cataliza la degradación del cAMP a su forma inactiva, el AMP, lo cual permite a estas células inmunes aumentar la producción de citocinas proinflamatorias y disminuir los niveles de citocinas antiinflamatorias.
- Apremilast, al ser un inhibidor de PDE4, impide esta degradación del cAMP a AMP. Esto suprime la liberación de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF-α), IL-17 e interferón (IFN)-γ, mientras simultáneamente fomenta la producción de mediadores antiinflamatorios como la IL-10.
Administración y Dosis Recomendada de Apremilast
La posología estándar para el apremilast es de 30 mg administrados dos veces al día. Con el objetivo de minimizar el riesgo de experimentar molestias gastrointestinales, la dosis se ajusta progresivamente (titulación) según el siguiente esquema:
Día 1: 10 mg por la mañana
Día 2: 10 mg por la mañana y 10 mg por la noche
Día 3: 10 mg por la mañana y 20 mg por la noche
Día 4: 20 mg por la mañana y 20 mg por la noche
Día 5: 20 mg por la mañana y 30 mg por la noche
Día 6 en adelante: 30 mg dos veces al día
En el caso de pacientes que presentan una insuficiencia renal grave, la dosis recomendada se reduce a 30 mg una vez al día, realizando la titulación únicamente durante el horario de la mañana, siguiendo la pauta descrita anteriormente.
- Es posible tomar apremilast con o sin alimentos.
- Las tabletas están diseñadas para ser ingeridas enteras; no deben triturarse, partirse ni masticarse.
Consulte la evidencia clínica fundamental sobre los resultados de los ensayos con apremilast.
Posibles Interacciones Farmacológicas del Apremilast
- Apremilast no debe coadministrarse con fármacos que incrementan la actividad de las enzimas hepáticas del citocromo P450, como por ejemplo: rifampicina
Rifampicina: Usos Terapéuticos Esenciales y Consideraciones Clave del Tratamiento Antibiótico La rifampicina constituye un antibiótico fundamental en la farmacopea moderna, empleado principalmente para erradicar una variedad de infecciones bacterianas significativas. Dermatólogos con frecuencia lo prescriben para gestionar ciertas afecciones cutáneas crónicas y difíciles de tratar, incluyendo: • Furunculosis recurrente (forúnculos graves) • Foliculitis decalvans • Hidradenitis supurativa crónica • Tuberculosis activa • Lepra. Tratamiento de Infecciones Bacterianas Específicas Más allá más, fenobarbital, carbamazepina o fenitoína. - La administración conjunta con rifampicina ha demostrado disminuir significativamente las concentraciones circulantes de apremilast, lo que resulta en una potencial pérdida de eficacia terapéutica.
- Por otro lado, no se observaron interacciones farmacocinéticas significativas al administrar 30 mg de apremilast oral junto con anticonceptivos orales, ketoconazolKetoconazol: Usos, Mecanismo de Acción y Consideraciones El ketoconazol es un agente antifúngico perteneciente a la familia de los imidazoles, principalmente empleado para tratar diversas infecciones causadas por hongos. Su mecanismo de acción implica la unión a las enzimas P450 del hongo, inhibiendo la producción de ergosterol, el lípido esencial que constituye la pared celular fúngica. En países como Nueva Zelanda, está disponible en formatos tópicos como champú y crema más o metotrexato.
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Efectos Adversos Comunes del Apremilast
Generalmente, el apremilast es bien tolerado por los pacientes, y no se requiere supervisión ni pruebas de laboratorio obligatorias durante su uso rutinario.
- Las reacciones adversas más reportadas en ensayos clínicos (que involucraron a 1426 adultos con psoriasis en placas de moderada a grave en comparación con placebo) fueron diarrea (17%), náuseas (17%) e infección del tracto respiratorio superior (9%).
- Las reacciones adversas que con mayor frecuencia motivaron la suspensión del tratamiento con apremilast fueron las náuseas (1.6%), la diarrea (1.0%) y el dolor de cabeza (0.8%).
Uso de Apremilast Durante el Embarazo
- En humanos, la tasa de incidencia de malformaciones y la pérdida de embarazo asociadas al uso de apremilast aún no han sido determinadas de manera concluyente.
- El uso de apremilast durante el embarazo debe ser valorado cuidadosamente.
- Solo deberá prescribirse si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
- En estudios de desarrollo embriofetal en animales, la administración de apremilast a monos cynomolgus durante la organogénesis provocó un aumento de abortos/muertes embriofetales dependiente de la dosis a exposiciones equivalentes a 2,1 veces la dosis terapéutica máxima recomendada en humanos.
Uso en Madres Lactantes
Se desconoce si apremilast o sus metabolitos pasan a la leche materna.
Utilización Pediátrica
No se ha determinado la seguridad ni la eficacia de apremilast en pacientes menores de 18 años.
Uso Geriátrico
En los ensayos clínicos con 1257 pacientes que padecían psoriasis en placas, no se observaron diferencias significativas en la eficacia y seguridad de apremilast entre los sujetos de edad avanzada (≥65 años) y los menores de 65 años.
Insuficiencia Renal
La dosis de apremilast debe reducirse a 30 mg una vez al día para aquellos pacientes que presenten insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml por minuto).
Deterioro Hepático
No es necesario realizar ajustes de dosis de apremilast en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Reacciones Alérgicas
Apremilast está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al apremilast o a cualquiera de los excipientes presentes en la formulación.
Depresión
El tratamiento con apremilast se ha asociado con un incremento en los casos de depresión. Es fundamental advertir a los pacientes, sus cuidadores y familiares sobre la necesidad de estar atentos a la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos suicidas u otras alteraciones del estado de ánimo, y que contacten a su médico si tales cambios ocurren.
Pérdida de Peso
Los pacientes bajo tratamiento con apremilast deben monitorear su peso corporal de forma periódica. En los ensayos clínicos para la psoriasis, un 12% (96/784) de los sujetos tratados con apremilast experimentaron una reducción de peso sustancial (entre el 5% y el 10% del peso corporal), en comparación con el 5% (19/382) de los tratados con placebo.
Si se presenta una pérdida de peso clínicamente significativa o sin causa aparente, se debe evaluar la suspensión del tratamiento con apremilast.
