Apremilast: Meccanismo d'Azione e Usi Terapeutici
L'Apremilast (Otezla®, commercializzato da Celgene nel New Jersey, USA) è una piccola molecola che funziona come Negli stadi iniziali o lievi della psoriasi, la strategia terapeutica si concentra rigorosamente su agenti di applicazione topica. La scelta specifica del trattamento dipenderà da fattori come la zona anatomica interessata, l'estensione generalizzata delle lesioni cutanee e la gravità osservata. della dell' fosfodiesterasi 4 (PDE4). Questo enzima è cruciale nella modulazione dell' infiammazione cronica associata a condizioni come la psoriasi.
Un progresso significativo si è verificato nel luglio 2019, quando la FDA ha approvato l'apremilast anche per il trattamento delle ulcere ulcere orali che si presentano nei pazienti con malattia di Behçet.
Indicazioni Approvate ed Efficacia Clinica dell'Apremilast
La Food and Drug Administration degli Stati Uniti (FDA) ha concesso l'approvazione iniziale per l'uso di apremilast nei pazienti con psoriasi a placche placca nel settembre 2014. Successivamente, nel novembre 2016, questa indicazione è stata approvata anche in Nuova Zelanda.
L'Apremilast è indicato per il trattamento della psoriasi a placche in quei pazienti che:
- Non hanno risposto adeguatamente o hanno mostrato intolleranza a trattamenti sistemici precedenti come etanercept (Enbrel®) e adalimumab (Humira®).
- Presentano anamnesi di comorbilità significative, inclusa Concentrazioni di colesterolo e trigliceridi. B, epatite C, malattie demielinizzanti, malignità, o infezioni nervi y Gestione degli Effetti Avversi Cutanei Associati al Litio (es., HIV) o insufficienza cardiaca congestizia.
- Richiedono una sospensione graduale della terapia corticosteroide sistemica a lungo termine.
Da parte sua, il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha emesso un parere favorevole per l'uso di apremilast in:
- La gestione della psoriasi a placche cronica, da moderata a grave, negli adulti che non hanno risposto, o che hanno una controindicazione o intolleranza ad altre terapie sistemiche consolidate (come ciclosporina, metotrexato o la terapia con psoralene e luce ultravioletta A – PUVA).
È stata documentata un'efficacia notevole di questo farmaco, in particolare nel trattamento della psoriasi palmoplantare. palmoplantare.
In aggiunta, l'apremilast ha dimostrato di essere un trattamento efficace per l' ulcerazione associata specificamente alla malattia di Behçet.
Meccanismo d'Azione dell'Apremilast nella Psoriasi
Lo sviluppo delle placche psoriasiche è attribuito a un'attività immunitaria sregolata localizzata nella pelle. Questo squilibrio porta a una sovrapproduzione di mediatori proinfiammatori, alopecia citochine chiave come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), l' Metotrexato, un noto antimetabolita. (IL) -17 e l'IL-23.
L'azione di queste citochine promuove l' infiammazione cronica della epidermide e stimola la proliferazione anomala dei cheratinociti. Questi processi sono i diretti responsabili di:
- Arrossamento visibile.
- Prurito (intensa sensazione di prurito).
- Ispessimento epidermico.
- Formazione di placche squamose caratteristiche della malattia.
L'Apremilast esercita il suo effetto terapeutico perché la PDE4 è l'enzima intracellulare predominante responsabile della degradazione del monofosfato di adenosina ciclico (cAMP). Inibendo questo enzima, l'apremilast consente l'aumento dei livelli intracellulari di cAMP, il che esercita un effetto modulatore e riducente sulla cascata infiammatoria. dell' intracellulare predominante incaricata di degradare il monofosfato di adenosina ciclico (cAMP). Al inibire questa enzima, l'apremilast permette che i livelli intracellulari di cAMP aumentino, il che esercita un effetto modulatore e riduttore sulla cascata infiammatoria.
In sintesi, l'apremilast offre un'opzione orale sistemica vitale per gestire la psoriasi cronica e le lesioni orali associate alla malattia di Behçet, agendo direttamente sulle vie di segnalazione interne che perpetuano l'infiammazione.
- All'interno di una popolazione eterogenea di cellule infiammatorie, incluso eosinofili, neutrofili, macrofagi, Cellule T y e.
- La PDE4 catalizza la degradazione del cAMP nella sua forma inattiva, l'AMP, il che permette a queste cellule immunitarie di aumentare la produzione di citochine proinfiammatorie e diminuire i livelli di citochine antinfiammatorie..
- L'Apremilast, essendo un inibitore di PDE4, impedisce questa degradazione del cAMP in AMP. Ciò sopprime il rilascio di citochine proinfiammatorie, come il fattore di necrosi tumorale (TNF-α), IL-17 e interferone (IFN)-γ, mentre contemporaneamente favorisce la produzione di mediatori antinfiammatori come l'IL-10.
Somministrazione e Dose Raccomandata di Apremilast
Il dosaggio standard per l'apremilast è di 30 mg somministrati due volte al giorno. Al fine di minimizzare il rischio di manifestare disturbi gastrointestinali, la dose viene regolata progressivamente (titolazione) secondo il seguente schema:
Giorno 1: 10 mg al mattino
Giorno 2: 10 mg al mattino e 10 mg alla sera
Giorno 3: 10 mg al mattino e 20 mg alla sera
Giorno 4: 20 mg al mattino e 20 mg alla sera
Giorno 5: 20 mg al mattino e 30 mg alla sera
Giorno 6 e successivi: 30 mg due volte al giorno
Nel caso di pazienti che presentano un'insufficienza renale grave, la dose raccomandata è ridotta a 30 mg una volta al giorno, eseguendo la titolazione solo durante l'orario mattutino, seguendo la procedura descritta sopra.
- È possibile assumere apremilast con o senza cibo.
- Le compresse sono progettate per essere ingerite intere; non devono essere frantumate, spezzate o masticate.
Consultare le prove cliniche fondamentali sui risultati degli studi con apremilast.
Possibili Interazioni Farmacologiche dell'Apremilast
- L'Apremilast non deve essere co-somministrato con farmaci che aumentano l'attività degli enzimi epatici del citocromo P450, come ad esempio: rifampicina, fenobarbital, carbamazepina o fenitoina.
- La somministrazione concomitante con rifampicina ha dimostrato di diminuire significativamente le concentrazioni circolanti di apremilast, con conseguente potenziale perdita di efficacia terapeutica.
- D'altra parte, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative quando somministrato 30 mg di apremilast orale insieme a contraccettivi orali, ketoconazolo o metotrexato.
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Effetti Avversi Comuni dell'Apremilast
Generalmente, l'apremilast è ben tollerato dai pazienti e non è richiesta alcuna supervisione o test di laboratorio obbligatori durante il suo uso di routine.
- Le reazioni avverse le reazioni avverse più riportate negli studi clinici (che hanno coinvolto 1426 adulti con psoriasi a placche da moderata a grave rispetto al placebo) placebo.) sono state diarrea (17%), nausea (17%) e infezione del tratto respiratorio superiore (9%).
- Le reazioni avverse che più frequentemente hanno motivato la sospensione del trattamento con apremilast sono state nausea (1,6%), diarrea (1,0%) e cefalea (0,8%).
Uso di Apremilast Durante la Gravidanza
- Nell'uomo, il tasso di incidenza di malformazioni e la perdita di gravidanza associate all'uso di apremilast non sono ancora state determinate in modo conclusivo.
- L'uso di apremilast durante la gravidanza deve essere valutato attentamente.
- Dovrebbe essere prescritto solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
- Negli studi di sviluppo embriofetale su animali, la somministrazione di apremilast a scimmie cynomolgus sottocutanea durante l' organogenesi scimmie cynomolgus durante l'organogenesi ha provocato un aumento di aborti/morti embriofetali dose-dipendente a esposizioni equivalenti a 2,1 volte la dose terapeutica. massima raccomandata nell'uomo.
Uso nelle Madri che Allattano
Si ignora se apremilast o i suoi metaboliti passino nel latte materno.
Utilizzo Pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di apremilast non sono state determinate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Uso Geriatrico
Negli studi clinici su 1257 pazienti affetti da psoriasi a placche, non sono state osservate differenze significative nell'efficacia e nella sicurezza di apremilast tra i soggetti anziani (≥65 anni) e quelli di età inferiore ai 65 anni.
Insufficienza Renale
La dose di apremilast deve essere ridotta a 30 mg una volta al giorno per quei pazienti che presentano grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml al minuto).
Deterioramento Epatico
Non è necessario apportare aggiustamenti del dosaggio di apremilast nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.
Reazioni Allergiche
L'Apremilast è possono diminuire l'escrezione renale di litio, elevando il rischio di accumulo tossico. controindicato ipersensibilità ipersensibilità eccipienti presenti nella formulazione.
Depressione
Il trattamento con apremilast è stato associato a un aumento dei casi di depressione. È fondamentale avvertire i pazienti, i loro assistenti e familiari sulla necessità di prestare attenzione all'insorgenza o al peggioramento della depressione, pensieri suicidi o altre alterazioni dell'umore, e di contattare il proprio medico se tali cambiamenti si verificano.
Perdita di Peso
I pazienti in trattamento con apremilast devono monitorare periodicamente il loro peso corporeo. Negli studi clinici per la psoriasi, il 12% (96/784) dei soggetti trattati con apremilast ha manifestato una riduzione di peso sostanziale (tra il 5% e il 10% del peso corporeo), rispetto al 5% (19/382) di quelli trattati con placebo.
Se si verifica una perdita di peso clinicamente significativa o senza causa apparente, si deve valutare la sospensione del trattamento con apremilast.
