Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome

Was sind Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome?

Periodisch assoziiertes Cryopyrin Syndrom oder Syndrome (CAPS), auch Kryopyrinopathien genannt, sind genetisch autoinflammatorisch Syndrome definiert durch „Gain of Function“ Mutationen Kryopyrin beeinflussen Protein.

Innerhalb von CAPS werden drei unterschiedliche klinische Syndrome erkannt.

• Familie kaltes autoinflammatorisches Syndrom (FCAS)
• Muckle-Wells-Syndrom (MWS)
• Neugeborene-Start Multisystem entzündlich Krankheit/chronisch neurologisches Kind, Haut- und Gelenksyndrom (NOMID / CINCA)

Die mildeste Form ist FCAS und die schwerste Form, NOMID/CINCA, ist normalerweise tödlich. Klinische Überschneidungen werden jetzt anerkannt, was darauf hindeutet, dass es sich um eine andauernde Krankheit handelt.

Einige Fälle von Schnitzler-Syndrom können auch in diese Kategorie fallen.

Wer bekommt Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome und warum?

Die mit Kryopyrin verbundenen periodischen Syndrome sind alle autosomal dominante genetische Bedingungen, d.h. nur eine Kopie des Abnormen Gen ist erforderlich, um entwickeln das klinische Syndrom. FCAS und Muckle-Wells-Syndrom sind in der Regel familiär und werden von einem der betroffenen Elternteile vererbt. NOMID / CINCA erscheint spontan Mutation, da sie schwere Behinderungen verursacht und oft vor dem Erwachsenenalter tödlich verläuft.

Patienten mit überlappenden Merkmalen werden zunehmend gemeldet:

• zwischen FCAS und MWD
• zwischen MWD und NOMID / mild CINCA
• aber nicht zwischen FCAS oder MWS und schwerem NOMID/CINCA.

Beispiele sind Kälteempfindlichkeit, häufige Kopfschmerzen, oder asymptomatisch Papillenödem (Schwellung am Augenhintergrund) bei MWD oder Taubheit bei FCAS. Auch innerhalb einer Familie können Mitglieder aufgrund klinischer Merkmale mit unterschiedlichen Syndromen klassifiziert werden.

Molekular Biologie und Genetik

Alle drei Zustände werden durch Mutationen im selben Gen verursacht, NLRP3, Gelegen in Chromosom 1(1q44). Etwa 100 verschiedene Mutationen, meist Missense-Mutationen in Exon 3 dieses Gens, wurden bei Patienten mit Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen identifiziert. Missense-Mutationen in den Exons 4 und 6 wurden selten identifiziert Bestimmte Mutationen führen zu einem spezifischen klinischen Syndrom, zB Y570C, Y570F, F309S, F523L werden nur bei schwerem NOMID/CINCA berichtet. Andere Mutationen (z. B. R260W, V198M, V262G, D303N) wurden in mehr als einem Krankheitsbild identifiziert, sogar innerhalb einer Familie. Dies würde darauf hindeuten, dass es möglicherweise zusätzliche Einflüsse gibt, entweder genetisch oder umweltbedingt, die das klinische Erscheinungsbild beeinflussen. asymptomatisch Träger, hauptsächlich in betroffenen Familien, wurden ebenfalls nachgewiesen.

das NLRP3 Das Gen wird besonders in weißen Blutkörperchen exprimiert (insbesondere Neutrophile) und Chondrozyten (Knorpelzellen). Es kodiert für Cryopyrin, ein Protein, das an der Bildung von beteiligt ist Inflammasomen. Inflammasomen sind Proteinkomplexe, die in Zellen vorkommen. Sie sind wichtig bei angeboren Immunsystem. Krankheitsbedingte Veränderungen im Cryopyrin führen zum Verlust eines regulatorischen Schritts, der eine erhöhte Aktivierung von Caspase-1 und damit eine erhöhte Aktivierung ermöglicht Interleukin (IL)-1. Aktiviertes IL-1β ist ein potenter Stimulator der Entzündungskaskade. Ausdruck der NLRP3 Das Gen in Chondrozyten kann für Gelenkschmerzen/-schwellungen bei FCAS und MWS und Knochenwucherung bei NOMID/CINCA relevant sein. Letzteres scheint nicht auf IL-1 anzusprechen Empfänger Blockierung. Die Expression in Chondrozyten kann auch an der beteiligt sein Entwicklung von neurosensorisch Taubheit bei MWS und NOMID/CINCA.

Der Mechanismus, durch den Kälte Angriffe in FCAS auslöst, ist noch unbekannt.

Nicht alle Fälle von klinisch typischem CAPS hatten a NLRP3 identifizierte genetische Mutation, insbesondere die NOMID/CINCA-Form. Somatisch Es wurde festgestellt, dass Mutationen, genetische Mutationen, die während der fötalen Entwicklung auftreten, eine kleine Anzahl von scheinbar mutationsnegativen Fällen erklären. das NLRP3 Die Mutation wird also nur in einem Prozentsatz der Zellen nachgewiesen peripher Blut. Solche Tests sind schwierig und werden derzeit nur in Forschungsumgebungen durchgeführt.

Was sind die klinischen Merkmale von Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen?

Die klinischen Merkmale, die diesen drei Zuständen gemeinsam sind, sind intermittierend oder wiederkehrend Angriffe, die Folgendes beinhalten:

• Fieber
• Urtikaria-Ich mag das Eruption (siehe unten)
• Gelenkschmerzen (Arthralgie)
• Bindehautentzündung.

Darüber hinaus hat jedes Syndrom seine eigenen charakteristischen klinischen Merkmale (siehe Beschreibung eines bestimmten Syndroms).

Was sind die Merkmale des Hautausschlags?

Urtikaria-ähnlicher Ausschlag ist die gleiche Klinik und histologisch bei allen Formen periodischer Syndrome im Zusammenhang mit Cryopyrin. Von Merkmal:

• Es ist normalerweise das erste Zeichen des Syndroms.
• Es entwickelt sich bei oder kurz nach der Geburt oder in der frühen Kindheit.
• Es ist wandernd, das heißt, die Haut. Verletzungen Bewegung.
• Makulopapular oder ein Bienenstock-ähnliches Aussehen kann auftreten.
• Die Symptome sind in der Regel atypisch bei Nesselsucht, eher mit Stechen, Brennen, Wärme und/oder Engegefühl als mit Juckreiz.
• Läsionen dauern weniger als 24 Stunden.
• Sie zeigen normalerweise ein tägliches Muster und verschlechtern sich nachts.
• Die Intensität variiert zwischen den Patienten und zwischen den Episoden.

Wie werden Kryopyrin-assoziierte periodische Syndrome diagnostiziert?

Die Diagnose eines Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die sich mit rezidivierenden Episoden von Fieber, Hautausschlag oder Gelenkschmerzen vorstellen Entzündung der Augen, ohne Anzeichen von Infektion oder Autoimmun Krankheit. Obwohl das alles sind autosomal dominant Bedingungen kann eine positive Familienanamnese nicht immer erhalten werden.

Eine Verzögerung bei der Diagnose eines Kryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms ist häufig, da alle Formen selten sind. Erste virale Diagnosen Infektionen und Allergien werden allgemein berücksichtigt. Diese Verzögerung der Diagnose und damit der Behandlung kann zu Interleukin-1-induzierten Organschäden wie Taubheit und Amyloidose.

Akut Phasenreaktanten im Blut, wie z Erythrozyten Sedimentationsrate (ESR), C-reaktives Protein (CRP) und Serum Amyloid A (SAA), sind deutlich erhöht, selbst wenn es dem Patienten zwischen den Episoden gut geht. Anämie einer chronischen Erkrankung und eine Zunahme der Anzahl weißer Blutkörperchen, insbesondere der Neutrophilen, nachgewiesen werden.

Haut Biopsie des Urtikaria-ähnlichen Ausschlags kann die Diagnose eines Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndroms nahelegen, wie es a zeigt perivaskulär und manchmal per-eccrine (um Schweiß Drüse) neutrophil infiltrieren des retikulieren Dermis, ohne Mastzellen oder Vaskulitis. Dies ist ganz anders als bei normalen Bienenstöcken (Nesselsucht).

Ein kommerzieller Test ist verfügbar, um Exon 3 der zu sequenzieren NLRP3 Gen. Dadurch werden die meisten, aber nicht alle bekannten Mutationen nachgewiesen, die mit Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen assoziiert sind.

Was ist die Behandlung von Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen?

Alle drei klinischen Syndrome sprechen sehr gut auf eine Therapie mit Interleukin-1-Antagonisten wie Anakinra, Rilonacept und Canakinumab an. Alle Patienten mit CAPS sprechen an, sofern eine ausreichende Dosis verabreicht wird.

Anakinra

das Dramatische Wirksamkeit Der biologische Wirkstoff Anakinra, ein IL-1-Rezeptorantagonist, wurde in einer Reihe großer klinischer Studien nachgewiesen, an denen viele Patienten mit Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen teilnahmen. Täglich verabreicht subkutan Injektions- und lokale Injektionsreaktionen (Juckreiz, Schwellung, Rötung) sind die häufigsten Nebenwirkungen. Anakinra ist der Behandlungsstandard für NOMID/CINCA und wurde 2013 von der FDA für diese Indikation zugelassen. Der Dosisbereich variiert: 0,5 bis 1,5 mg/kg/Tag für FCAS, bis zu 3,5 mg/kg/Tag für MWS und darüber hinaus bei 10 mg/kg/Tag für schweres NOMID/CINCA bei Säuglingen.

Hinweis: Anakinra ist in Neuseeland nicht registriert oder subventioniert (März 2011). In anderen Ländern wie den USA und Europa ist die registrierte Indikation rheumatoide Arthritis.

Rilonacept

Rilonacept war die erste von der FDA zugelassene Therapie für CAPS. Es wurde 2008 für FCAS und MWS bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren zugelassen. Rilonacept ist ein dimeres Fusionsprotein, das an das akzessorische Protein des Interleukin-1-Rezeptors und den Rezeptor IL-1 Typ 1 bindet und wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht wird. Nebenwirkungen Fälle von leichtem bis mittelschwerem Schweregrad, einschließlich lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle, Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen und Durchfall, wurden in klinischen Studien berichtet. Während der Behandlung mit Rilonacept für CAPS wurden zwei Todesfälle berichtet: einer durch Pneumokokken Meningitis und die andere koronare Arterie Krankheit.

Canakinumab

Canakinumab wurde auch von der FDA (2009) für FCAS und MWS zugelassen und ist für Kinder ab 4 Jahren zugelassen. In Europa ist es für alle CAPS-Formen zugelassen. Canakinumab ist ein vollständig humanisiertes Produkt monoklonal Antikörper spezifisch gegen IL-1β gerichtet. Es wird alle 8 Wochen als subkutane Injektion verabreicht. In einer klinischen Studie mit 35 Patienten mit CAPS wurden die häufig berichteten Nebenwirkungen Nasopharyngitis, Rhinitis, Übelkeit, Durchfall u Schwindel. Es wurden keine lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle berichtet. Zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die während der Studien berichtet wurden, waren spitzer Winkelschwindel Glaukom und rezidivierende Infektionen der unteren Harnwege mit Septikämie. Bei Patienten mit sensorineuralem Hörverlust im Zusammenhang mit einigen CAPS-Formen kann Schwindel häufiger auftreten.

Bei täglichen Symptomen (Fieber, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Konjunktivitis) und Akute-Phase-Reaktanten im Blut wird innerhalb von Stunden bis Tagen nach der Injektion eine dramatische Reaktion beobachtet. Bei einigen Patienten mit Hörverlust, Sehverlust, Amyloidose (Nierenerkrankung), Wachstumsverzögerung, aber nicht Knochen, wurde auch über eine Verbesserung der Langzeitkomplikationen berichtet. Anomalien oder bestehende geistige Retardierung, die bei schwerem NOMID/CINCA beobachtet wurde. Es gibt Hinweise darauf, dass der Beginn einer Behandlung bei sehr kleinen Kindern langfristig verhindern oder minimieren kann neurologisch Behinderung.

Es wurde empfohlen, lang wirkende Anti-IL-1-Mittel bei sehr kleinen Kindern in Verbindung mit Antibiotika zu verwenden. Prophylaxe und Immunisierung gegen Steotokokken-Lungenentzündung und Haemophilus influenzae für Postsplenektomie.

Behandlungen, die die Wirkung von IL-1beta blockieren, haben dramatische Auswirkungen auf die Lebensqualität derjenigen, die an diesen seltenen Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndromen leiden.