Sindromi periodiche associate alla criopirina

Cosa sono le sindromi periodiche associate alla criopirina?

Giornale associato alla criopirina sindrome o sindromi (CAPS), note anche come criopirinopatie, sono genetico autoinfiammatorio Sindromi definite da 'guadagno di funzione' mutazioni che interessano la criopirina proteina.

All'interno delle CAPS vengono riconosciute tre distinte sindromi cliniche.

• Famiglia sindrome autoinfiammatoria da freddo (FCAS)
• Sindrome di Muckle-Wells (MWS)
• Neonatale-Inizio multisistema infiammatorio patologia/cronica bambino neurologico, cutaneo e sindrome articolare (NOMID / CINCA)

La forma più lieve è FCAS e la forma più grave, NOMID / CINCA, di solito è fatale. La sovrapposizione clinica è ora riconosciuta, suggerendo che si tratta di una malattia continua.

Anche alcuni casi di sindrome di Schnitzler possono rientrare in questa categoria.

Chi soffre di sindromi periodiche associate alla criopirina e perché?

Le sindromi periodiche associate alla criopirina sono tutte autosomica condizioni genetiche dominanti, cioè solo una copia dell'anormale gene è necessario sviluppare sindrome clinica. La FCAS e la sindrome di Muckle-Wells sono generalmente familiari, ereditate da uno dei genitori affetti. NOMID / CINCA appare spontaneo mutazionepoiché provoca gravi disabilità e di solito è fatale prima dell'età adulta.

I pazienti con caratteristiche sovrapposte sono sempre più segnalati:

• tra FCAS e MWD
• tra MWD e NOMID / CINCA lieve
• ma non tra FCAS o MWS e NOMID / CINCA grave.

Gli esempi includono sensibilità al freddo, frequenti mal di testa o asintomatico Papilledema (gonfiore nella parte posteriore dell'occhio) nella MWD o sordità nella FCAS. Anche all'interno di una famiglia, i membri possono essere classificati con sindromi diverse in base alle caratteristiche cliniche.

Molecolare biologia e genetica

Tutte e tre le condizioni sono causate da mutazioni nello stesso gene, NLRP3, Situato in cromosoma 1 (1q44). Sono state identificate circa 100 mutazioni diverse, per lo più mutazioni missenso nell'esone 3 di questo gene, in pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina. Raramente sono state identificate mutazioni missenso negli esoni 4 e 6. Alcune mutazioni provocano una sindrome clinica specifica, ad esempio, Y570C, Y570F, F309S, F523L sono riportate solo nei pazienti con NOMID / CINCA grave. Altre mutazioni (p. Es., R260W, V198M, V262G, D303N) sono state identificate in più di una condizione clinica, anche all'interno di una famiglia. Ciò suggerirebbe che potrebbero esserci ulteriori influenze, sia genetiche che ambientali, che influenzano la presentazione clinica. Asintomatico vettori, soprattutto nelle famiglie colpite, sono state rilevate anche.

il NLRP3 Il gene è particolarmente espresso nei globuli bianchi (in particolare neutrofili) e condrociti (cellule della cartilagine). Codifica la criopirina, una proteina coinvolta nella formazione di inflammasomi. Gli inflammasomi sono complessi proteici che si trovano all'interno delle cellule. Sono importanti in innato sistema immunitario. I cambiamenti correlati alla malattia nella criopirina comportano la perdita di una fase regolatoria che consente una maggiore attivazione della caspasi-1 e quindi una maggiore attivazione interleuchina (IL) -1. L'IL-1β attivato è un potente stimolatore della cascata infiammatoria. Espressione di NLRP3 Il gene nei condrociti può essere rilevante per il dolore / gonfiore articolare in FCAS e MWS e per la crescita ossea in NOMID / CINCA. Quest'ultimo non sembra rispondere a IL-1 ricevitore blocco. Anche l'espressione nei condrociti può essere coinvolta sviluppo di neurosensoriale sordità in MWS e NOMID / CINCA.

Il meccanismo con cui il freddo innesca gli attacchi in FCAS rimane sconosciuto.

Non tutti i casi di CAPS clinicamente tipici hanno avuto a NLRP3 identificata la mutazione genetica, in particolare la forma NOMID / CINCA. Somatico È stato scoperto che mutazioni, mutazioni genetiche che si verificano durante lo sviluppo fetale, spiegano un piccolo numero di casi apparentemente negativi alla mutazione. il NLRP3 Quindi la mutazione viene rilevata solo in una percentuale di cellule nel file periferica sangue. Tali test sono difficili e attualmente vengono eseguiti solo in un ambiente di ricerca.

Quali sono le caratteristiche cliniche delle sindromi periodiche associate alla criopirina?

Le caratteristiche cliniche comuni a queste tre condizioni sono intermittenti o ricorrente attacchi comprendenti:

• Febbre
• Orticaria-Mi piace eruzione (guarda giù)
• Dolori articolari (artralgia)
• Congiuntivite.

Inoltre, ogni sindrome ha le sue caratteristiche cliniche distintive (vedere la descrizione di una sindrome specifica).

Quali sono le caratteristiche dell'eruzione cutanea?

L'eruzione cutanea simile all'orticaria è la stessa clinica e istologicamente in tutte le forme di sindromi periodiche associate alla criopirina. Caratteristica:

• Di solito è il primo cartello della sindrome.
• Si sviluppa alla nascita o subito dopo o nella prima infanzia.
• È migratorio, cioè la pelle. lesioni mossa.
• Maculopapulare o può verificarsi un aspetto simile all'orticaria.
• I sintomi tendono ad essere atipico per l'orticaria, con puntura, bruciore, calore e / o senso di oppressione, piuttosto che prurito.
• Gli infortuni durano meno di 24 ore.
• Di solito mostrano uno schema diurno, peggiorando durante la notte.
• L'intensità varia tra i pazienti e tra gli episodi.

Come vengono diagnosticate le sindromi periodiche associate alla criopirina?

La diagnosi di una sindrome periodica associata alla criopirina deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano episodi ricorrenti di febbre, eruzioni cutanee, dolori articolari infiammazione degli occhi, nessuna prova di infezione o autoimmune patologia. Anche se questi sono tutti autosomica dominante condizioni, una storia familiare positiva potrebbe non essere sempre ottenuta.

Un ritardo nella diagnosi di una sindrome periodica associata alla criopirina è comune, poiché tutte le forme sono rare. Diagnosi virali iniziali infezioni e allergie sono generalmente considerati. Questo ritardo nella diagnosi, e quindi nel trattamento, può provocare danni d'organo indotti dall'interleuchina-1, come sordità e amiloidosi.

Acuto reagenti di fase nel sangue, come eritrociti velocità di sedimentazione (ESR), proteina C-reattiva (CRP) e siero amiloide A (SAA), aumentano notevolmente, anche quando il paziente sta bene tra gli episodi. Anemia di malattie croniche e può essere rilevato un aumento del numero di globuli bianchi, in particolare i neutrofili.

Pelle biopsia dell'eruzione cutanea simile all'orticaria può suggerire la diagnosi di una sindrome periodica associata alla criopirina, poiché mostra una perivascolare e talvolta peri-eccrine (intorno al sudore ghiandola) neutrofili infiltrarsi del reticolare derma, senza mastociti o vasculite. Questo è abbastanza diverso dai normali alveari (orticaria).

È disponibile un test commerciale per sequenziare l'esone 3 del NLRP3 gene. Questo rileverà la maggior parte, ma non tutte, le mutazioni note associate alle sindromi periodiche associate alla criopirina.

Qual è il trattamento delle sindromi periodiche associate alla criopirina?

Tutte e tre le sindromi cliniche rispondono molto bene alla terapia con antagonisti dell'interleuchina-1, come anakinra, rilonacept e canakinumab. Tutti i pazienti con CAPS rispondono, a condizione che venga somministrata una dose sufficiente.

Anakinra

Il drammatico efficacia L'agente biologico anakinra, un antagonista del recettore dell'IL-1, è stato dimostrato in una serie di ampi studi clinici che hanno coinvolto molti pazienti con sindromi periodiche associate alla criopirina. Somministrato quotidianamente sottocutaneo L'iniezione e le reazioni di iniezione locale (prurito, gonfiore, arrossamento) sono gli effetti avversi più comuni. Anakinra è lo standard di cura per NOMID / CINCA ed è stato approvato dalla FDA per questa indicazione nel 2013. L'intervallo di dosaggio varia: da 0,5 a 1,5 mg / kg / giorno per FCAS, fino a 3,5 mg / kg / giorno per MWS e altro a 10 mg / kg / die per NOMID / CINCA grave nei neonati.

Nota: anakinra non è registrato o sovvenzionato in Nuova Zelanda (marzo 2011). In altri paesi come gli Stati Uniti e l'Europa, la sua indicazione registrata è reumatoide artrite.

Rilonacept

Rilonacept è stata la prima terapia approvata dalla FDA per le CAPS. È stato approvato nel 2008 per FCAS e MWS negli adulti e nei bambini dai 12 anni in su. Rilonacept è una proteina di fusione dimerica che si lega alla proteina accessoria del recettore dell'interleuchina-1 e al recettore IL-1 di tipo 1. Viene somministrato settimanalmente come iniezione sottocutanea. Eventi avversi Negli studi clinici sono stati riportati casi di gravità da lieve a moderata, comprese reazioni locali al sito di iniezione, infezioni del tratto respiratorio superiore, cefalea, dolori articolari e diarrea. Sono stati segnalati due decessi durante il trattamento con rilonacept per CAPS: uno per pneumococco. meningite e l'altra dal coronario arteria patologia.

Canakinumab

Canakinumab è stato anche approvato dalla FDA (2009) per FCAS e MWS ed è stato approvato da 4 anni. In Europa, è stato approvato per tutte le forme di CAPS. Canakinumab è un prodotto completamente umanizzato monoclonale anticorpo specificamente diretto contro IL-1β. Viene somministrato come iniezione sottocutanea ogni 8 settimane. In uno studio clinico che ha coinvolto 35 pazienti con CAPS, gli effetti collaterali riportati di frequente sono stati rinofaringite, rinite, nausea, diarrea e Vertigine. Non sono state riportate reazioni locali nel sito di iniezione. Due eventi avversi gravi riportati durante gli studi sono stati vertigine ad angolo acuto glaucoma e infezione ricorrente del tratto urinario inferiore con setticemia. Le vertigini possono svilupparsi più frequentemente nei pazienti con sordità neurosensoriale associata ad alcune forme di CAPS.

Entro poche ore o giorni dall'iniezione si osserva una risposta drammatica per i sintomi quotidiani (febbre, eruzione cutanea, mal di testa, dolori articolari, congiuntivite) e reagenti di fase acuta nel sangue. È stato segnalato anche un miglioramento delle complicanze a lungo termine in alcuni pazienti con perdita dell'udito, perdita della vista, amiloidosi (malattia renale), ritardo della crescita, ma non delle ossa. anomalie o ritardo mentale esistente visto in gravi NOMID / CINCA. Ci sono prove che suggeriscono che l'inizio del trattamento nei bambini molto piccoli può essere prevenuto o ridotto al minimo a lungo termine neurologico disabilità.

Gli agenti anti-IL-1 a lunga durata d'azione sono stati raccomandati nei bambini molto piccoli da utilizzare insieme agli antibiotici. profilassi e immunizzazione contro polmonite da steotococchi e Haemophilus influenzae per quanto riguarda la postplenectomia.

I trattamenti che bloccano l'effetto di IL-1beta hanno avuto un effetto drammatico sulla qualità della vita di coloro che soffrono di queste rare sindromi periodiche associate alla criopirina.