Wichtige Beweise aus klinischen Studien für Dabrafenib

Was ist Dabrafenib?

Dabrafenib ist ein oral bioverfügbares Medikament. Inhibitor von Mutant BRAF Protein bei Patienten mit Melanom.

Am 29. Mai 2013 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Dabrafenib (TAFINLAR™-Kapsel, GlaxoSmithKline, LLC) für die Behandlung von Patienten mit inoperabler Erkrankung oder zugelassen metastatisch Melanom mit BRAF V600E Mutation durch einen von der FDA zugelassenen Test nachgewiesen. Gleichzeitig Mit dieser Maßnahme hat die FDA den THxID BRAF-Assay (bioMerieux, Inc.) zum Nachweis von BRAF V600E zugelassen.

Das Unternehmen hat außerdem bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) einen Antrag auf Marktzulassung für Dabrafenib zur Behandlung von erwachsenen Melanompatienten mit derselben Mutation gestellt. Dieser Zulassungsantrag wird derzeit geprüft (Juni 2013).

Dabrafenib ist ein selektiver BRAF-Hemmer zeichnet sich durch hohe Rücklaufquoten, eine schnelle Wirkungsweise, wenig aus Toxizitätund verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) für Chemotherapie.

Höhepunkte des BREAK-1-Tests

• Diese Phase-I-Studie (BREAK-1) umfasste 156 Melanompatienten mit BRAF Mutationen.
• Nach Dosisanpassung wurde eine empfohlene Dosis von 150 mg Dabrafenib zweimal täglich gewählt.
• Die Phase-I-Studie hat gezeigt, dass Dabrafenib sicher und verträglich ist und gegen BRAFV600E- und BRAFV600K-Melanome und Melanome wirksam ist Metastasierung im Gehirn.
• das Median Das PFS war bei BRAFV600E- und BRAFV600K-Patienten ähnlich (ungefähr 5,5 Monate).
• Neun (90%) von zehn Patienten mit zuvor unbehandeltem BRAFV600-Melanom und Hirnmetastasen zeigten eine Abnahme der Größe ihrer Hirntumoren, wobei vier Patienten (40%) ein vollständiges Ansprechen erreichten.
• Die häufigsten Toxizitäten Grad 2 oder höher waren Haut- schuppig Zelle Karzinom (SCC) oder Keratoakanthom (KA) (11%), Müdigkeit (8%) und Pyrexie (6%).
• Palmoplantar Hyperkeratose u aktinisch Keratose sie waren häufig (26% bzw. 10%), aber mild.
• Dosisreduktionen traten bei 7%-Patienten auf.
• Die 76%-Patienten hatten keine Nebenwirkungen schwerer als Grad 2.

Schlüssel Wirksamkeit Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Höhepunkte des BREAK-2-Tests

• dieser einzelne Arm öffnen, umfasste die Phase-II-Studie 92 Patienten mit BRAFV600E- oder BRAFV600K-metastasiertem Melanom, die mit BRAF oder behandlungsnaiv waren MEK Inhibitoren.
• das primär Ziel war es, die Ansprechrate bei BRAFV600E-Patienten zu bestimmen, mit sekundären Zielen, einschließlich Ansprechrate bei BRAFV600K-Patienten, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS), Sicherheit und Verträglichkeit.
• Dabrafenib wurde mit 150 mg zweimal täglich oral verabreicht.
• Die Ansprechraten waren beeindruckend bei BRAFV600E-Patienten (7% vollständiges Ansprechen, 53% teilweises Ansprechen), aber weniger bei BRAFV600K-Patienten (0% vollständiges Ansprechen, 13% teilweises Ansprechen).
• Eine Minderheit der Patienten (16% BRAFV600E, 31% BRAFV600K) schien keinen Nutzen aus der Behandlung zu ziehen und hatte dies auch progressiv Krankheit bei Erstbeurteilung.
• Das mediane PFS war länger (27 Wochen bei BRAFV600E-Patienten, 20 Wochen bei BRAFV600K-Patienten) als das für Standard-Chemotherapien berichtete.
• Nebenwirkungen traten häufig auf, führten jedoch selten zu einer Dosisreduktion (14%) oder zum Absetzen (1%).
• Die häufigsten Toxizitäten (von 15% bis 33%) aller Grade waren Arthralgie, Hyperkeratose, Fieber, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Haut Papillome.
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 27%-Patienten auf und umfassten kutane Quadratzellen Karzinome (9%), basalZellkarzinome (4%) und Pyrexie (3%).

BREAK-3-Test

• In diese Phase-III-Studie wurden 250 Patienten mit BRAFV600E-Melanom im Stadium IV oder inoperablem Stadium IIIC aufgenommen, ohne vorherige Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung (außer Interleukin-2 bei einem Patienten) und einen ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1.
• Die Studie wurde in einem unverblindeten, randomisierten 3:1-Design durchgeführt, mit Patienten, die Dabrafenib 150 mg zweimal täglich oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen, i.v.) erhielten, mit Umstellung auf Dabrafenib je nach Krankheitsverlauf die Dacarbazin erhielten. .
• Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS).
• Zu den sekundären Endpunkten gehörten PFS, wie von einem unabhängigen Prüfungsausschuss (IRC) bewertet; Gesamtüberleben (OS); objektive Ansprechrate nach überarbeitetem RECIST (Response Evaluation Criteria in Solide Tumoren) Richtlinien (Version 1.1), wie von einem Prüfarzt und einem unabhängigen Prüfungsausschuss festgelegt; PFS nach Umstellung von Dacarbazin auf Dabrafenib; Reaktionsdauer; Lebensqualität; Sicherheit; und Verträglichkeit.
• Die Studie schloss Patienten mit abnormem linksventrikulärem Auswurf aus. Fraktion oder Herzklappe Morphologie (≥Grad 2), korrigiertes QT-Intervall ≥480 Millisekunden in Elektrokardiogramm, oder eine bekannte Geschichte von Glucose-Phosphatdehydrogenasemangel.
• Die mediane Behandlungsdauer betrug 4,9 Monate bei mit Debrafenib behandelten Patienten und 2,8 Monate bei mit Dacarbazin behandelten Patienten. Die Population, die Dabrafenib ausgesetzt war, war 60% männlich, 99% weiß und hatte ein Durchschnittsalter von 53 Jahren.
• Die Toxizitäten waren denen ähnlich, die in Studien in der frühen Phase beobachtet wurden, wobei die Haut die häufigste war Demonstrationen (Hyperkeratose, Papillome, von der Handfläche-Pflanze Erythrodysästhesie), Pyrexie, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Arthralgie.
• Bei 28%-Patienten kam es zu Dosisreduktionen und bei 3%-Patienten, die aufgrund von Toxizität dauerhaft abgesetzt wurden.

BREAK-MB (Gehirn Metastasierung) Test-Highlights

• Diese Phase-II-Studie (BREAK-MB) umfasste 172 Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom mit mindestens einer Hirnmetastase
• Es gab zwei Kohorten: diejenigen mit neu diagnostizierten Hirnmetastasen (A) und diejenigen, die zuvor lokale Behandlungen erhalten hatten (B).
• Die Dabrafenib-Dosis betrug 150 mg zweimal täglich.
• Es war in beiden Kohorten gleich wirksam.
• Die Nebenwirkungen waren denen in den Studien BREAK-1, 2 und 3 ähnlich.

a: Ermittler-evaluiert intrakraniell Antwortquote