Belangrijkste bewijs uit klinische onderzoeken voor dabrafenib

Wat is dabrafenib?

Dabrafenib is oraal biologisch beschikbaar. remmer van mutant BRAF eiwit bij patiënten met melanoma.

Op 29 mei 2013 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) dabrafenib (TAFINLAR™-capsule, GlaxoSmithKline, LLC) goed voor de behandeling van patiënten met inoperabele of metastatisch melanoom met BRAF V600E mutatie gedetecteerd door een door de FDA goedgekeurde test. Gelijktijdig Met deze actie keurde de FDA de THxID BRAF-test (bioMerieux, Inc.) goed voor de detectie van BRAF V600E.

Het bedrijf heeft ook een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen ingediend bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor dabrafenib voor de behandeling van volwassen melanoompatiënten met dezelfde mutatie. Deze regelgevende toepassing wordt momenteel beoordeeld (juni 2013).

Dabrafenib is selectief BRAF-remmer gekenmerkt door hoge responspercentages, een snelle werking, weinig toxiciteiten verlengde progressievrije overleving (PFS) tijdens chemotherapie.

BREAK-1 Testhoogtepunten

• Bij dit fase I-onderzoek (BREAK-1) waren 156 melanoompatiënten met BRAF betrokken mutaties.
• Na dosisaanpassing werd een aanbevolen dosis dabrafenib 150 mg tweemaal daags gekozen.
• Uit de fase I-studie bleek dat dabrafenib veilig en draaglijk was, actief was tegen melanoom BRAFV600E en BRAFV600K en melanoom metastase in de hersenen.
• de mediaan- De PFS was vergelijkbaar (ongeveer 5,5 maanden) bij patiënten met BRAFV600E en BRAFV600K.
• Negen (90%) van de tien patiënten met BRAFV600-melanoom en niet eerder behandelde hersenmetastasen vertoonden een afname in de omvang van hun hersentumoren, waarbij vier patiënten (40%) een volledige respons bereikten.
• De meest voorkomende toxiciteiten van graad 2 of hoger waren huid geschubd cel carcinoom (SCC) of keratoacanthoom (KA) (11%), vermoeidheid (8%) en pyrexie (6%).
• palmoplantair hyperkeratose en actinisch keratose waren frequent (respectievelijk 26% en 10%) maar mild.
• Dosisverlagingen vonden plaats bij 7% van patiënten.
• De 76%-patiënten hadden dit niet bijwerkingen ernstiger dan graad 2.

Sleutel effectiviteit De bevindingen zijn samengevat in de onderstaande tabel.

BREAK-2 Testhoogtepunten

• Deze enkele arm openomvatte het fase II-onderzoek 92 patiënten met BRAFV600E of BRAFV600K gemetastaseerd melanoom zonder voorafgaande behandeling met BRAF of MEK remmers.
• de primair Het doel was om het responspercentage bij patiënten met BRAFV600E te bepalen, met secundaire doelstellingen zoals het responspercentage bij patiënten met BRAFV600K, duur van de respons, progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS), veiligheid en verdraagbaarheid.
• Dabrafenib werd gedoseerd met een dosis van 150 mg tweemaal daags, oraal toegediend.
• De responspercentages waren indrukwekkend bij patiënten met BRAFV600E (volledige respons van 7%, gedeeltelijke respons van 53%), maar minder bij patiënten met BRAFV600K (volledige respons van 0%, gedeeltelijke respons van 13%).
• Een minderheid van de patiënten (16% BRAFV600E, 31% BRAFV600K) leek geen baat te hebben bij de behandeling en had progressief ziekte bij eerste evaluatie.
• De mediane PFS was langer (27 weken bij BRAFV600E-patiënten, 20 weken bij BRAFV600K-patiënten) dan gerapporteerd voor standaardchemotherapieën.
• Bijwerkingen kwamen vaak voor, maar leidden zelden tot dosisverlaging (14%) of stopzetting (1%).
• De meest voorkomende toxiciteiten (variërend van 15% tot 33%) van welke graad dan ook waren artralgie, hyperkeratose, koorts, vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en huid papillomen.
• Ernstige bijwerkingen deden zich voor bij 27%-patiënten en omvatten vierkante huidcellen carcinomen (9%), basaalcellulaire carcinomen (4%) en koorts (3%).

BREAK-3-test

• Aan deze fase III-studie namen 250 patiënten deel met BRAFV600E stadium IV of inoperabel stadium IIIC-melanoom, zonder voorafgaande behandeling voor gevorderde ziekte (anders dan interleukine-2 bij één patiënt) en een ECOG-prestatiestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 of 1.
• Het onderzoek werd uitgevoerd in een open-label, gerandomiseerd 3:1-ontwerp, waarbij patiënten tweemaal daags 150 mg dabrafenib of dacarbazine (1000 mg/m2 iedere 3 weken, IV) kregen, met overstap naar dabrafenib op basis van ziekteprogressie. die dacarbazine kreeg. .
• Het primaire eindpunt was door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving (PFS).
• Secundaire eindpunten waren onder meer PFS, zoals beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC); algehele overleving (OS); objectief responspercentage door herziene RECIST (Response Evaluation Criteria in Stevig Tumoren) richtlijnen (versie 1.1), zoals vastgesteld door een onderzoeker en een Onafhankelijke Toetsingscommissie; PFS na cross-over van dacarbazine naar dabrafenib; duur van de reactie; kwaliteit van het leven; veiligheid; en verdraagbaarheid.
• Bij het onderzoek werden patiënten met abnormale linkerventrikel-ejectie uitgesloten. fractie of hartklep morfologie (≥Graad 2), gecorrigeerd QT-interval ≥480 milliseconden in elektrocardiogram, of een bekend verhaal van glucose-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie.
• De mediane behandelingsduur was 4,9 maanden voor patiënten behandeld met debrafenib en 2,8 maanden voor patiënten behandeld met dacarbazine. De aan dabrafenib blootgestelde populatie was 60% mannelijk, 99% blank en had een mediane leeftijd van 53 jaar.
• De toxiciteiten waren vergelijkbaar met die waargenomen in de initiële fasestudies, waarbij de meest voorkomende toxiciteit op de huid plaatsvond. demonstraties (hyperkeratose, papillomen, van de handpalm-plant erytrodysesthesie), pyrexie, vermoeidheid, hoofdpijn en artralgie.
• Dosisverlagingen vonden plaats bij patiënten 28% en patiënten 3% stopten definitief met de behandeling vanwege toxiciteit.

BREAK-MB (hersenen metastase) testhoogtepunten

• Deze fase II-studie (BREAK-MB) omvatte 172 patiënten met een BRAF-mutatiemelanoom met ten minste één hersenmetastase
• Er waren twee cohorten: degenen met nieuw gediagnosticeerde hersenmetastasen (A) en degenen die eerder lokale behandelingen hadden ondergaan (B).
• De dosis dabrafenib was tweemaal daags 150 mg.
• Het was in beide cohorten even effectief.
• Bijwerkingen waren vergelijkbaar met die in de BREAK-1, 2 en 3 onderzoeken.

a: beoordeeld door de onderzoeker intracraniaal Responspercentage