Belangrijkste bewijs uit klinische onderzoeken voor ixekizumab

Invoering

Ixekizumab (Taltz^®) is een gehumaniseerd monoklonaal immunoglobuline GRAM antilichaam ontwikkeld door Eli Lilly and Company en goedgekeurd in de VS (maart 2016) en Europa (april 2016) als behandeling voor nummerplaat psoriasis.

Ixekizumab is een remmer van interleukine-17A (IL-17A), een pro-opruiend cytokine dat speelt een rol ontwikkelen van verschillende ontstekingsaandoeningen, waaronder psoriasis.

de effectiviteit van ixekizumab als behandeling voor matige tot ernstige plaque psoriasis is in drie gevallen geëvalueerd gerandomiseerd placebo-Gecontroleerde onderzoeken, UNCOVER-1, UNCOVER-2 en UNCOVER-3. UNCOVER-2 en UNCOVER-3 vergeleken ook ixekizumab met etanercept.

Ervaring met klinische onderzoeken

UNCOVER-1: effectiviteit en Bijwerkingen

Uncover-1 had een toekomst, dubbelblind, multicenter onderzoek dat bestond uit 1296 patiënten, gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1, om respectievelijk ixekizumab 80 mg elke twee weken (Q2W), ixekizumab 80 mg elke vier weken (Q4W) of placebo te krijgen.

• Patiënten in de ixekizumab-groepen kregen een enkele startdosis van 160 mg in week 0, gevolgd door 80 mg elke 2 weken of 4 weken.
• Alle patiënten kregen er twee onderhuids injecties (ixekizumab of placebo) in week 0 en een subcutane injectie (ixekizumab of placebo) in week 2, 4, 6, 8 en 10.
• In dit onderzoek is de mede-primair Het werkzaamheidseindpunt na 12 weken was een verbetering van 75% op de Psoriasis Area Severity Composite Index (PASI) score en een stijging van minimaal 2 punten baseren op Static Physician Global Assessment (sPGA) 0 of 1.
• PASI meet de omvang en ernst van psoriasis door de gemiddelde roodheid, dikte en vervelling van de huid te beoordelen. verwondingen (elk beoordeeld van nul tot vier schaal), gewogen op basis van het lichaamsoppervlak van de aangetaste huid.
• sPGA is een beoordeling door een arts van de ernst van de algehele psoriasislaesies van een patiënt op een specifiek tijdstip en is een vereiste maatstaf die door de FDA wordt gebruikt om de effectiviteit te evalueren.
• 89,1% en 82,6% van de patiënten behandeld met ixekizumab eenmaal per 2 (n = 433) of 4 (n = 432) weken, respectievelijk gedurende 12 weken, bereikten een verbetering in PASI van ≥75% (PASI 75) vergeleken met 3,5% van placebo ontvangers (n = 431; p <0,001 para ambos regímenes de ixekizumab frente a placebo).
• Het percentage dat sPGA 0 of 1 bereikte was 81,8% en 76,4% voor respectievelijk ixekizumab Q2W en Q4W, vergeleken met 3,2% bij degenen die placebo gebruikten (P <0,001 frente a placebo).
• Na 12 weken werden patiënten die reageerden op ixekizumab gerandomiseerd naar een behandeling van 48 weken met 80 mg ixekizumab elke 4 (n = 229) of 12 (n = 227) weken of placebo (n = 226).
• In week 60 bleven de sPGA van 0 of 1, PASI 75 en PASI 100 respectievelijk 72,9, 77,7 en 52% bij de ontvangers van ixekizumab.
• De meest voorkomende (> 1%) bijwerkingen waren nasofaryngitis, erytheem en pijn op de injectieplaats.
• Het aandeel patiënten met candida. infectie na 12 weken waren 0,9% en 0,6% voor respectievelijk ixekizumab Q2W en ixekizumab Q4W, vergeleken met 0,5% voor placebo.
• Nadelige gebeurtenis De vergelijkingen zijn niet statistisch significant, aangezien het onderzoek was opgezet om verschillen in werkzaamheid te detecteren in plaats van het aantal bijwerkingen.

UNCOVER-2: werkzaamheid en bijwerkingen

In UNCOVER-2 werden 1224 patiënten willekeurig toegewezen aan subcutane placebo (n = 168), etanercept (n = 358) of ixekizumab elke 2 weken (Q2W; n = 351) of elke 4 weken (Q4W; n = 347). .

• Deelnemers kregen elke twee weken een subcutane placebo, etanercept (50 mg tweemaal per week) of een injectie van 80 mg ixekizumab, of elke vier weken na een startdosis van 160 mg.
• De verblinding werd gehandhaafd met een dubbel dummy-ontwerp.
• De co-primaire werkzaamheidseindpunten waren het percentage patiënten dat in week 12 een score van 0 of 1 op de sPGA en een verbetering van 75% of hoger op de PASI behaalde. De analyse was op een 'intention-to-treat'-basis.
• PASI 90, PASI 100, Jeuk numerieke beoordelingsschaal en Dermatologie Kwaliteit van leven-index (DLQI) werden als secundaire eindpunten in het onderzoek opgenomen.
• Na 12 weken toonde het onderzoek een statistisch significante superioriteit aan van ixekizumab 80 mg Q2W en ixekizumab 80 mg Q4W ten opzichte van placebo.
• Het percentage patiënten dat PASI 75 bereikte was 89,7% en 77,5% voor respectievelijk ixekizumab Q2W en Q4W, vergeleken met 2,4% voor placebo (P <0,0001 frente a placebo).
• Het percentage dat sPGA 0 of 1 bereikte was 83,2% en 72,9% voor respectievelijk ixekizumab Q2W en Q4W, vergeleken met 2,4% bij placebo (P <0,0001 frente a placebo).
• Beide doseringsschema’s van ixekizumab waren statistisch betrouwbaar hoger naar placebo in termen van PASI 90, PASI 100 en DLQI (P <0,0001 frente a placebo).
• Vergeleken met etanercept 50 mg tweemaal per week bleek ixekizumab 80 mg Q2W en Q4W statistisch superieur in termen van het percentage patiënten dat PASI 75 en sPGA 0 of 1 bereikte in week 12 (P <0,0001 frente a etanercept).
• Na 12 weken ondervond een groter deel van de patiënten die ixekizumab 80 mg Q2W en 80 mg Q4W kregen behandelingsgerelateerde bijwerkingen (respectievelijk 61,7% en 58,8%) vergeleken met placebo.
• De meest voorkomende bijwerkingen waren nasofaryngitis, reactie op de injectieplaatsen hoofdpijn.
• infecties werden gemeld bij (respectievelijk 29,7% en 28,8%, patiënten) die 80 mg ixekizumab om de 2 weken en 80 mg om de 4 weken kregen, vergeleken met placebo (27,5%).
• Het percentage patiënten met een candida-infectie na 12 weken was 1,5% en 0,3% voor respectievelijk ixekizumab Q2W en ixekizumab Q4W, vergeleken met 0,6% voor placebo.
• Alle candida De infecties waren mild tot matig van ernst en verdwenen zonder stopzetting van de behandeling.
• Het aantal ernstige bijwerkingen na 12 weken was 1,4%, 2,3% en 1,2% voor patiënten die respectievelijk ixekizumab Q2W, ixekizumab Q4W of placebo kregen.
• Op 12 weken, neutropenie werd gemeld op 8,6% bij patiënten die ixekizumab Q2W gebruikten en 7,6% bij patiënten die ixekizumab Q4W gebruikten, vergeleken met 4,8% bij patiënten die placebo gebruikten.
• De gevallen van neutropenie waren mild en vergankelijk, zonder bijbehorende infecties.
• Het is belangrijk op te merken dat de vergelijkingen in bijwerkingen niet statistisch significant waren, omdat de onderzoeken waren opgezet om verschillen in werkzaamheid te detecteren in plaats van het aantal bijwerkingen.

UNCOVER-3: werkzaamheid en bijwerkingen

Patiënten in UNCOVER-3 werden willekeurig toegewezen aan placebo (n = 193), etanercept (n = 382), ixekizumab elke 2 weken (Q2W; n = 385) of ixekizumab elke 4 weken (Q2W; n = 386).

• De primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten waren dezelfde als voor UNCOVER-2.
• Net als eerdere onderzoeken toonde UNCOVER-3 ook een statistisch significante superioriteit van ixekizumab 80 mg Q2W en ixekizumab 80 mg Q4W ten opzichte van placebo.
• Het percentage patiënten dat PASI 75 bereikte was 87,3% en 84,2% voor respectievelijk ixekizumab Q2W en Q4W, vergeleken met 7,3% bij degenen die placebo gebruikten (P <0,0001 en comparación con placebo).
• Het percentage dat sPGA 0 of 1 bereikte was 80,5% en 75,4% voor respectievelijk ixekizumab Q2W en Q2W, vergeleken met 6,7% bij placebo (P <0,0001 frente a placebo).
• Beide ixekizumab-behandelingen waren vergelijkbaar statistisch superieur aan placebo in termen van PASI 90, PASI 100 en DLQI (P <0,0001 frente a placebo).
• Net als in UNCOVER-2 bleek ixekizumab 80 mg Q2W en Q4W statistisch superieur aan etanercept 50 mg tweemaal per week, in termen van het percentage patiënten dat PASI 75 en sPGA 0 of 1 bereikte in week 12 (P <0,0001 frente a etanercept).
• De meest voorkomende bijwerkingen waren nasofaryngitis, reactie op de injectieplaats, infectie van de bovenste luchtwegen en hoofdpijn.
• Na 12 weken ondervond een groter deel van de patiënten die ixekizumab 80 mg Q2W en 80 mg Q4W kregen tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (respectievelijk 53,4% en 56,3%) of infecties (respectievelijk 21,4% en 23,0%), vergeleken met placebo (respectievelijk 21,4% en 23,0%). gebeurtenissen: 36.3%, infecties: 14.0%).
• Het aandeel patiënten met candida De infectie na 12 weken was 1,8% en 0,8% voor respectievelijk ixekizumab Q2W en ixekizumab Q4W, vergeleken met 0,5% voor placebo.
• Het aantal ernstige bijwerkingen na 12 weken was 2,3, 1,6 en 2,6% voor patiënten die respectievelijk ixekizumab Q2W, ixekizumab Q4W of placebo kregen.
• Na 12 weken werd neutropenie gemeld bij 8,9% van de patiënten die ixekizumab Q2W gebruikten en bij 9,5% van de patiënten die ixekizumab Q4W gebruikten, vergeleken met 1,0% van de patiënten die placebo gebruikten.
• De gevallen van neutropenie waren mild en van voorbijgaande aard, zonder bijbehorende infecties.
• Vergelijkingen in bijwerkingen zijn niet statistisch significant, aangezien het onderzoek was opgezet om verschillen in werkzaamheid te detecteren in plaats van bijwerkingen tussen behandeling en placebo.
• Een samenvatting van de werkzaamheidsresultaten voor UNCOVER 1, 2 en drie in week 12 wordt weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1: Werkzaamheidsresultaten in week 12 bij evalueerbare volwassenen met plaque psoriasis in onderzoeken 1, 2 en 3

N = aantal patiënten in de intention-to-treat-populatie

Resultaten van bijwerkingen gegroepeerd in UNCOVER 1, 2 en 3

Bijwerkingen

Tabel 2 geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden met een snelheid van ≥ 1% bij het gecombineerde aantal patiënten in de Ixekizumab-groep vergeleken met etanercept en placebo gedurende een behandelingsperiode van 12 weken.

Tabel 2: Bijwerkingen bij ≥1% in de TALTZ-groep versus placebo bij volwassenen met plaque psoriasis in onderzoeken 1, 2 en 3

* Tot de groep infecties van de bovenste luchtwegen behoren nasofaryngitis en rhinovirusinfecties.

Toekomstige aanwijzingen voor ixekizumab

• Een groot deel van de psoriasispatiënten krijgt tijdens de behandeling met ixekizumab snel en duurzaam een zuivere of bijna zuivere huid, wat het idee ondersteunt dat IL-17A een centrale rol speelt bij psoriasis. immunopathogenese.
• Het is aangetoond dat ixekizumab 80 mg Q2W en ixekizumab 80 mg Q4W effectiever zijn in termen van PASI 75, PASI 90 en PASI 100 in week 12 vergeleken met etanercept 50 mg tweemaal per week of placebo. De resultaten blijven behouden tot week 60 en daarna.
• Secukinumab is momenteel de enige andere IL-17-remmer die door de Amerikaanse FDA is goedgekeurd voor de behandeling van plaque psoriasis.
• Tot op heden zijn er geen directe vergelijkingen van deze geneesmiddelen uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van het ene middel ten opzichte van het andere direct te verifiëren.
• Een klinische fase III-studie toonde aan dat ixekizumab statistisch superieur was aan placebo bij de behandeling van patiënten met actieve psoriasis. artritis na 24 weken, gemeten aan de hand van het percentage patiënten dat een American College of reumatologie 20% Verbeteringsreactie (ACR20).
• Daarom kan ixekizumab ook dienen om de symptomen van artritis psoriatica te verlichten en het risico op cardiovasculaire voorvallen geassocieerd met verhoogde niveaus van IL-17 te verminderen bij patiënten met psoriasis.