Entendiendo el Angioedema Hereditario y el Tratamiento con Lanadelumab
¿Qué es el Angioedema Hereditario (AEH)?
El angioedema hereditario
Entendiendo el Angioedema Hereditario: Causa, Prevalencia y Mecanismo ¿Qué es el Angioedema Hereditario? El angioedema hereditario (AEH) es un padecimiento familiar que se manifiesta a través de crisis recurrentes de edema (hinchazón) autolimitado. Esta condición puede comprometer diversas áreas del cuerpo, incluyendo la piel, el tracto gastrointestinal y, de manera crítica, las vías respiratorias [1]. Prevalencia y Patrón de Herencia del Angioedema Hereditario El angioedema hereditario se clasifica como una más (AEH) es una afección genética autosómica dominante, poco frecuente, caracterizada por una deficiencia o disfunción de la actividad del inhibidor de la C1-esterasa (C1-INH). Esta patología provoca episodios de hinchazón espontáneos, recurrentes y potencialmente mortales que pueden afectar diversas partes del cuerpo, incluyendo la laringe.
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¿Qué es Lanadelumab?
Lanadelumab (también conocido como lanadelumab-flyo) es un tratamiento biológico de prescripción médica diseñado para prevenir ataques graves de hinchazón en pacientes con angioedema
Comprendiendo el Angioedema: Definición y Diferencias Clave con la Urticaria El angioedema representa una reacción cutánea significativa, a menudo comparable en apariencia a la urticaria. Su característica principal es una hinchazón repentina y típicamente breve que afecta tanto la piel como las membranas mucosas. Si bien cualquier parte del cuerpo puede verse comprometida, la localización más habitual para esta inflamación es el contorno de los ojos y los labios. En más hereditario, a partir de los 12 años de edad. Este medicamento representa el primer anticuerpo monoclonal aprobado específicamente para el manejo preventivo del AEH.
La aprobación regulatoria de Lanadelumab se obtuvo en EE. UU. por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) en agosto de 2018, seguida por Canadá en septiembre de 2018 y la Comisión Europea en noviembre del mismo año. Actualmente, se están evaluando solicitudes regulatorias para su comercialización en Australia, aunque aún no está disponible en Nueva Zelanda.
El medicamento se comercializa bajo la marca Takhzyro ™, desarrollado por Dyax Corp, una subsidiaria de Shire, con sede en Burlington, MA, EE. UU.
Mecanismo de Acción de Lanadelumab
Lanadelumab es una inmunoglobulina G1 totalmente humana, un anticuerpo monoclonal de cadena ligera kappa. Su función principal es proporcionar una potente inhibición de la calicreína del plasma, considerándose este último un regulador fundamental en la cascada que desencadena los ataques de angioedema hereditario.
- La actividad de la calicreína plasmática es estrictamente controlada por la actividad del C1-INH.
- Cuando existe una deficiencia o disfunción del C1-INH, se produce un incremento descontrolado de la actividad de la calicreína plasmática.
- La calicreína plasmática actúa como una proteasa encargada de escindir el cininógeno de alto peso molecular (una proteína de la coagulación) para generar la bradicinina, un potente mediador pro-inflamatorio.
Al inhibir la calicreína, Lanadelumab interrumpe esta vía patológica, ayudando a reducir la frecuencia e intensidad de los episodios de hinchazón característicos del AEH. Este enfoque dirigido ofrece una estrategia preventiva valiosa para pacientes que sufren esta rara enfermedad genética.
- El **péptido** **bradicinina**: Esta sustancia actúa como un potente vasodilatador y incrementa la **permeabilidad vascular**, lo que desencadena la hinchazón y el dolor característicos del angioedema hereditario.
- Lanadelumab ejerce su acción al bloquear el sitio activo **proteolítico** de la calicreína plasmática, impidiendo así la escisión del cininógeno para generar bradicinina.
- En consecuencia, Lanadelumab disminuye la actividad de la calicreína y los niveles de bradicinina plasmática en aquellos individuos que padecen angioedema hereditario.
Indicación Terapéutica de Lanadelumab
Lanadelumab está específicamente indicado para la prevención de los ataques recurrentes de angioedema hereditario en pacientes de 12 años de edad en adelante.
- Es crucial destacar que este medicamento no está diseñado para el manejo de ataques agudos de angioedema hereditario.
- El inicio del tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia comprobada en el manejo de pacientes con angioedema hereditario.
Protocolo de Administración de Lanadelumab
Los pacientes o sus cuidadores pueden autoadministrar Lanadelumab tras haber completado una capacitación formalizada sobre la técnica de inyección **subcutánea** por parte de un profesional sanitario.
- La dosis inicial recomendada consiste en administrar 300 mg de Lanadelumab mediante inyección subcutánea cada dos semanas.
- Las inyecciones deben limitarse a las zonas designadas (abdomen, muslos y la porción externa superior de los brazos), alternando el sitio de inyección según sea necesario.
- En casos donde los pacientes no experimenten episodios de hinchazón durante el tratamiento, la frecuencia de dosificación puede ajustarse a 300 mg cada cuatro semanas.
- Si se olvida una dosis, esta debe aplicarse tan pronto como se recuerde, asegurando siempre que transcurran un mínimo de 10 días entre una inyección y la siguiente.
Contraindicaciones para el Uso de Lanadelumab
La **contraindicación** primordial para la administración de Lanadelumab es la existencia de **hipersensibilidad** conocida hacia la **Sustancia activa** o cualquiera de los **excipientes** que componen la formulación magistral.
Advertencias Relevantes y Pautas de Precaución
Trazabilidad Farmacéutica
Para optimizar el seguimiento de los productos biológicos administrados, es obligatorio registrar rigurosamente tanto el nombre comercial como el número de lote del Lanadelumab administrado a cada paciente.
Manejo de Reacciones Hipersensibles
Se han documentado casos de reacciones de hipersensibilidad asociadas al uso de Lanadelumab. En el evento de observarse una reacción grave, el tratamiento con Lanadelumab debe descontinuarse de forma inmediata, y se deberá instaurar la terapia de soporte adecuada según el protocolo clínico.
Consideraciones Generales
Es fundamental reiterar que Lanadelumab no está aprobado ni indicado para el tratamiento de los episodios agudos del angioedema hereditario. Ante la presentación de un brote de angioedema, se requiere iniciar un plan de tratamiento individualizado utilizando la medicación de rescate debidamente aprobada.
Actualmente, no se dispone de datos clínicos suficientes que avalen el uso de Lanadelumab en pacientes con angioedema hereditario que presenten niveles normales de la actividad C1-Inhibidor (C1-INH).
Ajuste de Dosis en Poblaciones Específicas
Pacientes con Insuficiencia Renal
Si bien no se han conducido estudios específicos con Lanadelumab en sujetos que padecen insuficiencia renal grave, no se anticipa que dicha condición comprometa la exposición al medicamento ni altere su perfil de seguridad general. Por lo tanto, no se considera necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con compromiso renal.
Pacientes con Insuficiencia Hepática
No se requiere ninguna modificación en la dosificación estándar de Lanadelumab para aquellos pacientes que presentan alteración en la función hepática y están recibiendo este tratamiento.
Uso de Lanadelumab en Poblaciones Específicas e Interacciones
La farmacocinética de lanadelumab parece no verse afectada significativamente por condiciones generales de salud, aunque la información específica en algunos grupos demográficos es limitada. A continuación, se detallan las consideraciones para poblaciones especiales y las posibles interacciones medicamentosas.
Insuficiencia Hepática y Población Geriátrica
Insuficiencia Hepática
No se prevé que la insuficiencia hepática altere significativamente la exposición a lanadelumab. Sin embargo, es importante notar que no se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Pacientes Mayores
Para los pacientes que superan los 65 años, no es necesario realizar ajustes de dosis, ya que la edad avanzada no parece influir en la exposición general al lanadelumab.
Población Pediátrica
La seguridad y la eficacia del lanadelumab todavía no han sido determinadas en niños menores de 12 años. Actualmente, no se dispone de datos clínicos relevantes para este grupo.
Consideraciones de Uso en Grupos Demográficos Especiales
Mujeres Embarazadas
Actualmente, no existen datos suficientes sobre el uso de lanadelumab en mujeres gestantes que permitan evaluar los riesgos asociados a su administración. Los anticuerpos monoclonales, incluyendo lanadelumab, tienen la capacidad de cruzar la placenta durante el tercer trimestre, lo que potencialmente podría causar efectos adversos en el feto en desarrollo. En estudios realizados con monos cynomolgus embarazados, dosis de medicamento hasta 33 veces mayores que la dosis máxima recomendada en humanos, no se evidenció daño alguno en el desarrollando feto.
Madres Lactantes
Se desconoce si lanadelumab o sus metabolitos se segregan en la leche materna. Dado que muchas medicinas son excretadas por esta vía, se recomienda que las madres suspendan la lactancia antes de iniciar el tratamiento con lanadelumab. Datos farmacocinética disponibles en monos cynomolgus indican que la excreción de lanadelumab en la leche representa aproximadamente el 0.2% del nivel plasmático observado en la madre.
Niños
La seguridad y la eficacia de lanadelumab en menores de 12 años no han sido completamente establecidas mediante ensayos clínicos.
Pacientes de Edad Avanzada
Durante los ensayos clínicos, no se observaron diferencias significativas en términos de seguridad o eficacia al comparar el desempeño de lanadelumab entre los pacientes mayores de 65 años y aquellos más jóvenes que recibieron el tratamiento.
Individuos en Edad Fértil
El impacto de lanadelumab sobre la fertilidad humana no ha sido investigado. En estudios con monos cynomolgus, lanadelumab no demostró tener ningún efecto negativo sobre la fertilidad tanto en machos como en hembras.
Evaluación de Posibles Interacciones Farmacológicas del Lanadelumab
No se han ejecutado estudios específicos para determinar las interacciones entre lanadelumab y otras sustancias farmacológicas. No obstante, basándose en sus propiedades farmacológicas intrínsecas, no se anticipan interacciones farmacocinéticas significativas con medicamentos que se administren simultáneamente.
Interferencia con la Prueba de aPTT
- Lanadelumab puede prolongar el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) debido a una reacción específica con el método de ensayo utilizado para medir el aPTT.
- Los reactivos empleados en la determinación de aPTT en el laboratorio activan la cascada de coagulación intrínseca mediante la activación de la calicreína plasmática dentro del sistema de activación por contacto.
- La inhibición de la calicreína plasmática causada por el lanadelumab puede resultar en una elevación artificial del valor de aPTT en esta prueba específica.
Reacciones Adversas Potenciales del Lanadelumab
Los eventos secundarios más frecuentemente reportados por pacientes que participaron en los ensayos clínicos con lanadelumab se detallan a continuación, clasificados por su frecuencia de aparición.
Efectos Secundarios con una Incidencia Superior al 10%
Al administrar lanadelumab a una dosis de 300 mg cada dos semanas, se identificaron las siguientes reacciones adversas predominantes:
- Reacciones en el sitio de inyección, incluyendo dolor, eritema y formación de hematomas (frecuencia del 56%)
- Infección del tracto respiratorio superior (reportada en el 44% de los casos)
- Cefalea o dolor de cabeza (33%)
- Mialgia o dolor muscular (11%).
Con una pauta posológica de 300 mg de lanadelumab cada cuatro semanas, las reacciones adversas observadas fueron:
- Reacciones adversas en el punto de inyección (45%)
- Infección respiratoria alta (31%)
- Dolor de cabeza (21%).
Efectos Secundarios con una Incidencia del 1% al 10%
Las reacciones adversas con una frecuencia observada entre el 1% y el 10% al usar lanadelumab incluyen:
- Elevación de las enzimas hepáticas alanina transferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST) (ocurrencia del 2%)
- Hipersensibilidad (1%): Los síntomas que sugieren una grave reacción alérgica abarcan urticaria, picazón o inflamación (particularmente en cara, lengua y garganta), mareos severos y dificultad para respirar.
Específicamente con la dosis de 300 mg cada dos semanas, también se registraron las siguientes reacciones adversas:
- Erupción cutánea (4%)
- Mareos
Es fundamental discutir con su médico cualquier preocupación sobre estos efectos secundarios potenciales y su historial médico antes de iniciar el tratamiento con lanadelumab.
- Diarrea (4%).
A una dosis de lanadelumab de 300 mg cada 4 semanas, los efectos secundarios observados incluyeron:
- Erupción (10%)
- Mareos (10%).
Inmunogenicidad del Lanadelumab
El tratamiento con lanadelumab se ha asociado con el desarrollo de anticuerpos anti-fármaco en 10 de 84 pacientes (11,9%). Todos los títulos de anticuerpos detectados eran bajos. La respuesta de anticuerpos antidrogas fue transitoria en el 20% de los sujetos positivos para estos anticuerpos; solo dos de los 84 pacientes tratados con lanadelumab (2,4%) resultaron positivos para anticuerpos neutralizantes.
Afortunadamente, el desarrollo de anticuerpos antidrogas, incluidos aquellos anticuerpos neutralizantes contra lanadelumab, no pareció impactar negativamente en los perfiles farmacodinámico y farmacocinético del medicamento, ni en la respuesta clínica observada en los pacientes.
Si usted no reside en Nueva Zelanda, le aconsejamos contactar a la agencia nacional reguladora de medicamentos para informarse sobre los fármacos (por ejemplo, la Administración Australiana de Productos Terapéuticos y la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.) o revisar un formulario nacional o aprobado por el estado (como el Formulario de Nueva Zelanda, el Formulario de Nueva Zelanda para niños, el Formulario nacional británico y el Formulario nacional británico para niños).
