Brodalumab (Siliq™): Mecanismo de Acción y Eficacia Clínica
Brodalumab (Siliq™; Valeant Pharmaceuticals, Nueva Jersey, EE. UU.) es un anticuerpo monoclonal humano IgG2 que se une de forma selectiva al recettore del della Metotrexato, un noto antimetabolita.-17 (IL-17) humana, e inhibe su interacción con varias della psoriasi. I farmaci che agiscono sulla subunità p40, comune a IL-12 e IL-23 (come ustekinumab), hanno dimostrato una potente attività clinica. Tuttavia, la selettività per IL-23p19 potrebbe offrire benefici superiori sia in termini di efficacia che di profilo di sicurezza rispetto al blocco anti-p40. Intervenendo prima nella cascata delle citochine IL-23 / IL-17, è probabile che si ottenga una riduzione nell'espressione di molteplici de la familia IL-17. Brodalumab actúa bloqueando el receptor de IL-17, una citoquina o proteina mensajera implicada directamente en la infiammazione asociada a la psoriasis.
En febrero de 2017, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó brodalumab para el tratamiento de la psoriasis en pacientes adultos que no han respondido adecuadamente a terapias previas. Posteriormente, en mayo de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la autorización de comercialización de brodalumab para tratar la psoriasis en placche de moderada a grave en adultos candidatos a terapia sistemica (tratamientos que circulan por el torrente sanguíneo) o fototerapia (radiazione ultravioletta).
Imágenes de Psoriasis Crónica en Placas
Ensayos Clínicos Clave que Sustentan la Eficacia de Brodalumab
La aprobación regulatoria de brodalumab se fundamentó en los resultados obtenidos en tres estudios pivotales de fase 3:
- AMAGINE-1: Este ensayo evaluó la efficacia, el perfil de seguridad y el impacto de la interrupción y reintroducción del tratamiento con brodalumab, comparándolo con placebo..
- AMAGINE-2 y AMAGINE-3: Ambos fueron ensayos de induzione de 12 semanas, seguidos de una fase de aleatorización, donde se comparó la efficacia y seguridad de las fases de inducción y mantenimiento de brodalumab frente a ustekinumab y placebo.
Análisis del Ensayo AMAGINE – 1
- AMAGINE – 1 fue un estudio de fase 3, in doppio cieco,, in doppio cieco y controlado con placebo, que comprendió una fase inicial de inducción de 12 semanas, seguida por un periodo de retirada o reintroducción del tratamiento hasta la semana 52.
- Mediante una aleatorización 1:1:1, 661 pacientes fueron asignados para recibir inyecciones quincenales de brodalumab 210 mg (n = 222), brodalumab 140 mg (n = 219) o placebo (n = 220) durante las primeras 12 semanas.
- Al alcanzar la semana 12, los pacientes que lograron una puntuación de 0 o 1 en la Evaluación Global del Médico (sPGA) estática entraron en la fase de retirada/reintroducción, siendo reasignados aleatoriamente 1:1 para recibir bien brodalumab 210 mg cada 2 semanas (n = 83) o placebo (n = 84); o bien brodalumab 140 mg cada 2 semanas (n = 57) o placebo (n = 59).
- Todos los pacientes restantes con una puntuación sPGA…
- Un total de 208 pacientes recibieron brodalumab 210 mg cada dos semanas.
- El seguimiento de todos los participantes se extendió hasta la semana 52.
- Durante la semana 16 de la fase de interrupción/reintroducción del tratamiento, los pacientes que experimentaron una recurrencia de la enfermedad (puntuación sPGA ≥ 3) reanudaron las dosis de inducción de brodalumab.
- Después de 12 semanas adicionales de retratamiento, aquellos con una respuesta insuficiente (sPGA ≥ 3) fueron elegibles para el tratamiento de rescate, recibiendo brodalumab en forma abierta a una dosis de 210 mg cada dos semanas.
Resultados Clínicos Clave en la Semana 12 (Estudio AMAGINE – 1)
- A la semana 12, el objetivo co-primario de alcanzar una reducción del 75% en la Psoriasis Area and Severity Index (esantematosa 75) fue logrado por el 83% (Intervalo de Confianza del 95% [IC] 78-88), 60% (IC del 95%: 54-67) y solo el 3% (IC del 95%: 1-6) de los pacientes asignados a las dosis de brodalumab de 210 mg cada dos semanas, 140 mg cada dos semanas y placebo, respectivamente.
- Los porcentajes correspondientes para lograr una respuesta sPGA exitosa fueron del 76% (IC 95%: 70-81) para brodalumab 210 mg, 54% (IC 95%: 47-61) para brodalumab 140 mg, y 1% (IC 95%: 0-4) para el grupo de placebo (p <0,001 en todos los casos).
- El tiempo mediano necesario para alcanzar tanto la respuesta PASI 75 como el éxito de sPGA fue notablemente rápido: 4 semanas para los pacientes que recibieron brodalumab 210 mg y 6 semanas para los de 140 mg.
- Se evaluaron las puntuaciones de la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria en la semana 12. Se observaron disminuciones estadísticamente significativas (p <0,001) en la depresión media para las dosis de brodalumab de 210 mg (descenso del 5,5% al 3,4%) y 140 mg (descenso del 5,2% al 3,5%) desde los niveles di porocheratosi lineare è meno comune, interessando le lesioni a più arti e al tronco. [5].. El grupo de placebo no mostró cambios significativos (aumentó del 5,3% al inicio al 5,5% en la semana 12).
Análisis de Retirada y Retratamiento (AMAGINE – 1)
- Al alcanzar la semana 52, el porcentaje de pacientes con respuesta exitosa según la sPGA fue del 83% para el grupo de brodalumab 210 mg, comparado con el 0% en el grupo de placebo (p <0,001).
- En el grupo de brodalumab 140 mg, el 70% de los pacientes mantuvieron el éxito de sPGA, frente al 5% en el grupo de placebo reasignado al azar (p <0,001).
- Los participantes que experimentaron una recaída (sPGA ≥ 3 durante la fase de retirada en la semana 16) fueron elegibles para reintroducir su dosis inicial de brodalumab.
- De aquellos pacientes sometidos a retratamiento, el 97% que recibían brodalumab 210 mg y el 84% que recibían 140 mg lograron una puntuación sPGA de 0 o 1 después de 12 semanas de retratamiento.
- El tiempo mediano necesario para recuperar el éxito de sPGA fue de tan solo 4 semanas para ambos regímenes de dosificación de brodalumab (210 mg y 140 mg).
Tabla 1. Respuesta clínica en la semana 12 (AMAGINE – 1)
Tabla 1 – Respuesta clínica en la semana 12 (AMAGINE – 1)
Eventos Adversos Observados hasta la Semana 12 (AMAGINE – 1)
Los informes de eventi avversi más frecuentes (ocurriendo en ≥ 5% de cualquier grupo de tratamiento) al corte de la semana 12 incluyeron:
- Nasofaringite.
- Infezione del tratto respiratorio superiore.
- Dolor de cabeza constante.
Tabla 2. Eventos adversos comunes en la semana 12 (AMAGINE-1)
Tabla 2. Eventos adversos comunes en la semana 12 (AMAGINE-1)
Los resultados del estudio AMAGINE-1 confirman la alta eficacia y el rápido inicio de acción de brodalumab en el tratamiento de la psoriasis. Además, la capacidad de reintroducir la terapia con éxito en los pacientes que experimentaron recurrencia subraya el perfil terapéutico favorable a largo plazo de este tratamiento.
Hasta la semana 52, se documentaron cuatro eventos adversos fatales. Estos incluyeron:
- Muerte súbita en un paciente que recibía brodalumab 210 mg (durante las fases de inducción, retratamiento o retirada).
- Una sobredosis intencional de drogas ilícitas clasificada como suicidio por el médico forense, en un paciente que recibió placebo (fase de inducción) y brodalumab 210 mg (fase de abstinencia).
- Hemorragia por várices esofágicas en un paciente con historial de cirrosis, que recibía brodalumab 210 mg (fases de inducción y retirada/retratamiento).
- Un accidente cerebrovascular en un paciente que recibió brodalumab 210 mg (fase de inducción), placebo (fase de retirada) y brodalumab 210 mg (fase de retratamiento).
Estudios AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3
Los ensayos AMAGINE-2 y AMAGINE-3 fueron estudios multinacionales clave de Fase 3. Estos ensayos se diseñaron como estudios paralelos, doble ciego y controlados con un comparador activo, incluyendo una fase de inducción inicial de 12 semanas seguida de una fase de mantenimiento de 40 semanas.
Durante las primeras 12 semanas de inducción, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:2:1:1 para recibir una de las siguientes opciones de tratamiento:
- Brodalumab 210 mg cada dos semanas.
- Brodalumab 140 mg cada dos semanas.
- Ustekinumab (45 mg para pacientes con peso <100 kg y 90 mg para pacientes con peso>100 kg) cada cuatro semanas.
- Placebo.
Resultados Detallados de la Inducción (Semana 12) en AMAGINE-2 y AMAGINE-3
Los objetivos primarios de la fase de inducción consistían en demostrar la superioridad de brodalumab sobre el placebo en la Semana 12, basándose en la respuesta PASI 75 y una puntuación sPGA de 0 o 1 (piel clara o casi clara). Adicionalmente, se buscaba evidenciar la superioridad de brodalumab frente a ustekinumab en la Semana 12 respecto a la obtención de una reducción del 100% en la puntuación PASI (PASI 100).
Al alcanzar la Semana 12, las tasas de respuesta PASI 75 fueron marcadamente superiores en los grupos tratados con brodalumab 210 mg y 140 mg en comparación con el placebo:
- AMAGINE-2: Brodalumab 210 mg (86%) y 140 mg (67%) vs. Placebo (8%) (p <0,001).
- AMAGINE-3: Brodalumab 210 mg (85%) y 140 mg (69%) vs. Placebo (6%) (p <0,001).
Se observó que el tiempo medio hasta alcanzar la respuesta PASI 75 fue de solo 4 semanas para los pacientes que recibieron brodalumab 210 mg, en contraste con aproximadamente 8 semanas (2 meses) para ustekinumab. Asimismo, las tasas de puntuación sPGA de 0 o 1 fueron significativamente más altas para brodalumab 210 mg en comparación con ustekinumab (p <0,001).
Respecto a la respuesta más rigurosa (PASI 100), las tasas obtenidas con brodalumab 210 mg fueron superiores de forma estadísticamente significativa frente a ustekinumab en la Semana 12:
- AMAGINE-2: 44% con brodalumab 210 mg frente a 22% con ustekinumab (p <0,001).
- AMAGINE-3: 37% con brodalumab 210 mg frente a 19% con ustekinumab (p <0,001).
Análisis Comparativo de la Respuesta Clínica en Semana 12 (Tablas 3 y 4 de AMAGINE-2 y AMAGINE-3)
Tabla 3. Evaluación de la respuesta clínica al finalizar la semana 12 en el estudio AMAGINE-2.
Tabla 4. Evaluación de la respuesta clínica al finalizar la semana 12 en el estudio AMAGINE-3.
Resultados de la Fase de Mantenimiento: AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3
Al llegar a la Semana 12, aquellos pacientes inicialmente asignados a brodalumab fueron reasignados aleatoriamente (proporción 2:2:2:1) a uno de cuatro regímenes de mantenimiento, ajustados según su peso corporal en la semana 12 (≤ 100 kg o > 100 kg), el régimen de inducción y su respuesta observada (sPGA de 0 o ≥1):
- Brodalumab 210 mg cada dos semanas.
- Brodalumab 140 mg cada dos semanas.
- Brodalumab 140 mg cada cuatro semanas.
- Brodalumab 140 mg cada ocho semanas.
Los pacientes que inicialmente recibieron placebo fueron cambiados al régimen activo de brodalumab 210 mg cada dos semanas. Los que recibieron ustekinumab continuaron con dicho tratamiento cada 12 semanas hasta la Semana 52.
En la Semana 52, la proporción de pacientes que mantuvieron una puntuación sPGA de 0 o 1 fue significativamente mayor entre aquellos que continuaron recibiendo…
- Brodalumab 210 mg o 140 mg administrado cada dos semanas demostró ser superior a los otros regímenes de mantenimiento de brodalumab (p < 0,001).
- Las curvas de respuesta PASI a lo largo del tiempo para los pacientes tratados con brodalumab 210 mg durante el estudio o ustekinumab durante todo el estudio revelaron que las tasas de respuesta aumentaron hasta la semana 12 y se mantuvieron estables entre las semanas 16 y 52.
Tablas 5 y 6. Mantenimiento de la respuesta clínica a brodalumab en la semana 52 – AMAGINE-2 y AMAGINE-3
Tabla 5. Mantenimiento de la respuesta clínica a brodalumab en la semana 52 – AMAGINE-2
Tabla 6. Mantenimiento de la respuesta clínica a brodalumab en la semana 52 – AMAGINE-3
Eventos Adversos Observados en AMAGINE – 2 y AMAGINE – 3
- Durante la fase de inducción, los eventos adversos más frecuentes reportados incluyeron nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, cefalea y Deterioramento della visione notturna e un adattamento lento al buio. I conducenti possono sperimentare un aumento dell'abbagliamento causato dai fari di altri veicoli..
- Con la excepción de las infecciones del tracto respiratorio superior, estos eventos se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron brodalumab en comparación con placebo o ustekinumab en el estudio AMAGINE-2.
- La artralgia fue más común en el grupo de brodalumab que en los grupos de placebo o ustekinumab en el ensayo AMAGINE-3.
- Las tasas de eventos adversos graves por cada 100 pacientes-año hasta la semana 52 fueron de 8,3 con brodalumab frente a 13,0 con ustekinumab en AMAGINE-2, y de 7,9 frente a 4,0, respectivamente, en AMAGINE-3.
- No se observaron diferencias clínicamente significativas en el tipo de eventos adversos graves entre los grupos de estudio.
- Le infezioni por Candida se registraron con mayor frecuencia con brodalumab que con ustekinumab o placebo durante la fase de inducción; todas estas infecciones se catalogaron como leves o moderadas y ninguna fue de naturaleza sistémica. Esta tendencia se mantuvo hasta la semana 52.
- Las tasas de episodios infecciosos graves por 100 pacientes-año de exposición a brodalumab hasta la semana 52 fueron de 1,0 en AMAGINE-2 y 1,3 en AMAGINE-3; las tasas correspondientes con ustekinumab fueron 0,8 y 1,2.
Potencial Futuro de Brodalumab
- La vía de señalización de la citocina IL-17 desempeña un papel fundamental en la patogénesis de la psoriasis.
- Tres ensayos clínicos de fase 3 con brodalumab han confirmado la importancia crítica del receptor de IL-17 en el tratamiento de la psoriasis de moderada a grave.
- Se demostró que brodalumab, en la dosis de 210 mg cada dos semanas, posee una eficacia superiore en comparación con ustekinumab respecto a la respuesta PASI 100 en este estudio comparativo.
Los resultados de los estudios AMAGINE-2 y AMAGINE-3 ofrecen una comprensión sólida sobre la eficacia y el perfil de seguridad de brodalumab en el mantenimiento de la respuesta clínica en pacientes con psoriasis en placas. Su impacto dirigido contra el receptor de IL-17 subraya su promesa como terapia avanzada con resultados consistentes a largo plazo.
- El tratamiento con Brodalumab demostró una rápida mejora en los signos y síntomas de la psoriasis.
- El tiempo promedio para alcanzar una respuesta PASI 75 fue de 4 semanas con Brodalumab a una dosis de 210 mg administrado cada dos semanas, lo que representa aproximadamente el doble de rapidez comparado con el tiempo medio hasta una respuesta PASI 75 observada con ustekinumab.
- Considerando únicamente la eficacia, Brodalumab y otros productos biológicos de la clase de inhibidores de IL-17 podrían posicionarse como terapias de primera línea para la psoriasis en placas de moderada a grave.
- No obstante, las preocupaciones de seguridad relacionadas con la depresión y las tendencias suicidas podrían limitar la preferencia por Brodalumab frente a otros biológicos de IL-17, como secukinumab e ixekizumab.
- Para establecer un perfil de seguridad exhaustivo de Brodalumab, es fundamental llevar a cabo ensayos clínicos adicionales, incluyendo un mayor número de pacientes y períodos de seguimiento más extendidos.
