Immunoterapia topica e intralesionale per metastasi da melanoma

introduzione

Melanoma è una forma di pelle potenzialmente grave Cancro. Alcuni pazienti hanno un melanoma avanzato ad alto rischio di ricomparsa, progressione e metastasi, nonostante l'intervento chirurgico per rimuovere il file primario tumore.

Intralesionale /attuale La terapia può essere utilizzata per fornire la terapia direttamente a una recidiva locale o metastasi. Gli obiettivi della terapia intralesionale sono distruggere il bersaglio lesione e stimolare regressione di un altro, senza provare lesioni inducendo una risposta immunitaria al melanoma.

È stata studiata una varietà di agenti, inclusi diversi citochine (Corriere di consegna proteina), piccolo molecola immunomodulatori e virus e plasmidi vettore esprimendo immunologicamente attivo molecole.

Chi sono i migliori candidati per la terapia topica o intralesionale per il melanoma?

I candidati per la terapia del melanoma intralesionale / topico includono:

• Pazienti con non resecabile, multiplo o avanzato a livello locale / regionale metastatico Melanoma in stadio IIIb / co in stadio IV M1a, con o senza malattia a distanza
• Tumori accessibili all'iniezione diretta
• Pazienti che non possono tollerare altre terapie aggressive

Agenti efficaci per l'immunoterapia intralesionale / topica del melanoma

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) è stato il primo trattamento intralesionale descritto.

• È stato segnalato che l'uso iniziale di BCG ha avuto come conseguenza controllo nel 90% dell'iniezione intradermico metastasi e indotto sistemico risposta immunitaria al melanoma antigeni.
• In un altro studio, è stato riportato un tasso di risposta di 17% per i pazienti sottoposti a iniezione intralesionale di BCG.
• L'interesse per BCG si è ritirato quando anafilattico reazioni e morte da parte di diffuso È stato segnalato BCG.
• Successiva randomizzato Gli studi BCG non hanno confermato un beneficio clinico significativo e il suo uso è stato interrotto.

Sono state condotte ulteriori ricerche sulla terapia intralesionale / topica dagli studi BCG, insieme a una varietà di metodi di trattamento, come:

• Diossido di carbonio Essere
• Crioterapia
• Elettroporazione (ECT)
• Citotossico agenti (cisplatino intralesionale, 5-fluorouracile topico)
• Citochine (intralesionali interleuchina [IL] -2 e interferone [IFN] -alfa e beta).

È stato dimostrato che IL-2 produce tassi di risposta complessivi da 70% a 80% e risposte complete da 62.5% a 69%, ma il trattamento richiede tempo, è costoso e non ha dimostrato la regressione delle lesioni non iniettate.

Recentemente è aumentato l'interesse per tre agenti sperimentali che sembrano distruggere i tumori nel sito di iniezione e produrre effetti sistemici:

• OncoVEX^GM-CSF
• Alovectina-7
• Rosa Bengala (PV-10)

OncoVEX^GM-CSF (T-VEC)

Iniezione intralesionale di granulociti macrofago fattore stimolante le colonie (GM-CSF) nelle metastasi del melanoma si traduce in infiltrazione di macrofagi e linfociti nel tumore. GM-CSF ha un alto tasso di risposta e offre speranza per la stimolazione immunitaria regionale e la regressione delle lesioni non iniettate.

OncoVEXGM-CSF, ora chiamato T-VEC (Talimogene laherparepvec), è un virus HSV-1 oncolitico geneticamente modificato per secernere il citochina GM-CSF. I ricercatori hanno progettato T-VEC prendendo l'herpes simplex virus di tipo 1a (il virus dell'herpes labiale) e introduzione genetico mutazioni per eliminare la sua capacità di causare l'herpes e trasformarlo in una terapia per uccidere il cancro.

• Uno studio clinico di fase I ha dimostrato un tasso di risposta obiettiva di 26% nelle lesioni iniettate e non (comprese viscerale depositi).
• In uno studio di fase 2, il 20% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa e il 28% ha raggiunto un certo tasso di risposta oggettiva (risposta completa + risposta parziale). Il novantadue percento delle risposte è durato almeno 6 mesi. il mediano la sopravvivenza globale è stata di 23,3 mesi nel gruppo T-VEC e di 19,0 mesi nel gruppo di controllo.

Sulla base di questi risultati preliminari, è attualmente in corso uno studio clinico internazionale prospettico randomizzato di fase 3 in pazienti con melanoma in stadio IIIB o IIIC non resecabile o in stadio IV (OPTiM) (2014).

• Lo studio di fase 3 OPTim ha arruolato 436 pazienti con melanoma in stadio IIIB / IV randomizzati 2: 1 a T-VEC rispetto a sottocutaneo Solo GM-CSF.
• I risultati intermedi dello studio OPTiM hanno mostrato che il virus ha migliorato significativamente il tasso di risposta durevole rispetto al solo GM-CSF nei pazienti con metastasi da melanoma (16.3% vs 2.1%; p <0,0001). Una respuesta duradera se definió como una respuesta completa o parcial que comenzó dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento y duró 6 meses o más.

Alovectin-7®

L'espressione del principale complesso di istocompatibilità di classe I (MHC-I) è ridotta nelle cellule di melanoma, che si ritiene permetta loro di eludere il riconoscimento mediante Cellule T.. I componenti MHC-1 includono HLA-Microglobulina B7 e ß2.

Allovectin-7® è un plasmide HLA-B7 / beta2-microglobulina formulato con cationico lipidi. Aumenta la capacità del sistema immunitario di riconoscere le cellule tumorali e ucciderle. Nel 1999, la FDA statunitense ha concesso la designazione di farmaco orfano alovectina-7 per il trattamento intralesionale di invasivo e melanoma metastatico.

• In uno studio di fase 2 su 133 pazienti affetti da melanoma, il tasso di risposta globale è stato 12% senza tossicità di grado 3 o superiore.
• Uno studio di fase 3 con 2 mg di Allovectin-7 intralesionale in pazienti con melanoma in stadio III o IV non ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo del tasso di risposta oggettiva a 24 settimane o più o della sopravvivenza globale rispetto a dacarbazina o temozolomide.

PV-10 (10% w / v Rose Bengal in soluzione salina)

Il rosa bengala disodico (RB) è un derivato della fluoresceina a piccola molecola che è stato utilizzato in analisi radiomarcate per epatica funzione (RB epatico radiomarcato con 131I). Viene anche usato come colorante nei colliri, poiché colora le cellule congiuntivali danneggiate.

Anche le iniezioni del dieci percento (p / v) di RB in soluzione salina (PV-10) possono essere utilizzate per distruggere trova tumori come il melanoma metastatico. RB si accumula nel file lisosomi di cellule tumorali, che subiscono l'autofagia in 30-60 minuti. I frammenti del tumore vengono quindi esposti antigene-presentare le cellule, con conseguente aumento delle cellule T in periferica sangue, comprese le cellule citotossiche CD3 + e CD8 +, a immunologico risposta antitumorale.

Studio di fase 1

• Undici pazienti con melanoma metastatico in stadio III sono stati iniettati con PV-10 alla dose di 0,5 ml / cc di volume della lesione. Il trattamento è stato ben tollerato e una risposta obiettiva è stata osservata in 12/26 lesioni mirate.
• Sono state osservate altre 28 lesioni non trattate per un possibile effetto spettatore. Questi avevano un tasso di risposta oggettiva di 27% che aumentava a 44% nei pazienti che avevano una risposta positiva alle lesioni target.

Studio di fase 2

• In uno studio multicentrico internazionale su 80 pazienti con melanoma misurabile in stadio III-IV, sono state somministrate fino a 4 iniezioni intralesionali di PV-10 a intervalli mensili per un periodo di 16 settimane, con una dose mediana di PV-10 per trattamento di 1, 6 ml.
• Il 24% dei pazienti ha avuto risposte complete (CR) delle lesioni target e il 25% ha avuto risposte parziali (PR).
• Tra i 38 soggetti con lesioni da astanti, la CR delle lesioni non trattate è stata del 24%. La regressione delle lesioni da astanti è stata fortemente correlata con una risposta nelle lesioni target.
• In un'ulteriore analisi dei primi 40 pazienti, quelli con CR hanno raggiunto una sopravvivenza libera da progressione significativamente più lunga (11,1 mesi) rispetto a quelli con malattia stabile o progressivo malattia (2,8 e 2,7 mesi, rispettivamente).

Studio di fase 3

• Uno studio di fase 3 su PV-10 è in corso (2014) e si prevede che arruolerà fino a 300 soggetti con melanoma in stadio IIIB-IIIC.
• In questo studio, PV-10 sarà confrontato con un gruppo di controllo di chemioterapia con dacarbazina (DTIC) o temozolomide, con la sopravvivenza libera da progressione come endpoint primario.

Difenceprone

Diphencyprone (DPCP) è un sensibilizzatore di contatto con immunomodulatore effetti, comunemente usati per alopecia areata e verruche virali.

Rapporti recenti indicano che il difenceprone topico (DPCP) può essere efficace in transito e cutaneo melanoma metastatico da solo e in combinazione con cimetidina o dacarbazina e radioterapia. Si presume che la difenzialità agisca promuovendo Linfocita-distruzione del tumore mediata, sebbene il suo esatto meccanismo d'azione sia sconosciuto.

• In uno studio australiano, 50 pazienti con melanoma sono stati trattati con DPCP da solo per almeno 1 mese. DPCP diluito in acqua crema È stato applicato alle lesioni del melanoma a intervalli settimanali, da 10 a 14 giorni dopo la sensibilizzazione.
• La clearance completa della malattia della pelle è stata osservata in 46% e una risposta parziale in un altro 38% di pazienti. il metà La durata del trattamento con DPCP fino all'eliminazione di tutte le lesioni cutanee è stata di 8 mesi. La durata media della risposta completa è stata di 17 mesi.

Imiquimod, un modificatore topico della risposta immunitaria, può essere aggiunto a DPCP in refrattario casi. Imiquimod ha antivirale e antitumorale TH1, mediato dall'attivazione Toll-like ricevitore 7 e TLR 8 e la secrezione di varie citochine tra cui interferone, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 e IL-12. In precedenza è stato utilizzato non autorizzato per il trattamento del melanoma. nel posto e melanoma metastatico cutaneo.