Topische und intraläsionale Immuntherapie bei Melanommetastasen

Einführung

Melanom ist eine potenziell schwerwiegende Form der Haut Krebs. Einige Patienten haben ein fortgeschrittenes Melanom mit hohem Risiko Wiedererscheinen, Progression u Metastasierung, trotz Operation, um die zu entfernen primär Tumor.

Intraläsional /aktuell Die Therapie kann verwendet werden, um die Therapie direkt an einem lokalen Rezidiv oder einer Metastase abzugeben. Die Ziele der intraläsionalen Therapie sind die Zerstörung des Targets Verletzung und anregen Regression von einem anderen, unbehandelt Verletzungen Induzieren einer Immunantwort auf Melanome.

Eine Vielzahl von Wirkstoffen wurde untersucht, darunter mehrere Zytokine (Paketzusteller Protein), wenig Molekül Immunmodulatoren und Viren und Plasmide Vektor die immunologisch aktiv exprimieren Moleküle.

Wer sind die besten Kandidaten für eine topische oder intraläsionale Melanomtherapie?

Zu den Kandidaten für die intraläsionale/topische Melanomtherapie gehören:

• Patienten mit nicht resezierbar, mehrfach oder fortgeschritten auf lokaler/regionaler Ebene metastatisch Melanom Stadium IIIb / Co-Stadium IV M1a, mit oder ohne Fernerkrankung
• Tumore, die einer direkten Injektion zugänglich sind
• Patienten, die andere aggressive Therapien nicht vertragen

Wirksame Mittel für die intraläsionale/topische Immuntherapie des Melanoms

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) war die erste beschriebene intraläsionale Behandlung.

• Es wurde berichtet, dass die anfängliche Anwendung von BCG dazu führte Steuerung in der 90% der eingespritzt intradermal Metastasierung und veranlasst systemisch Immunantwort auf Melanom Antigene.
• In einer anderen Studie wurde eine Ansprechrate von 17% bei Patienten berichtet, die sich einer intraläsionalen Injektion von BCG unterzogen.
• Das Interesse an BCG ging zurück, als anaphylaktisch Reaktionen und Tod durch verbreitet BCG berichtet.
• Anschließend zufällig BCG-Studien bestätigten keinen signifikanten klinischen Nutzen und seine Verwendung wurde eingestellt.

Seit den BCG-Studien wurde mehr Forschung zur intraläsionalen/topischen Therapie durchgeführt, zusammen mit einer Vielzahl von Behandlungsmethoden, wie zum Beispiel:

• Kohlendioxid Sein
• Kryotherapie
• Elektroporation (ECT)
• zytotoxisch Wirkstoffe (intraläsionales Cisplatin, topisches 5-Fluorouracil)
• Zytokine (intraläsional Interleukin [IL]-2 und Interferon [IFN]-alpha und beta).

Es wurde gezeigt, dass IL-2 Gesamtansprechraten von 70% bis 80% und vollständige Antworten von 62,5% bis 69% hervorruft, aber die Behandlung ist zeitaufwändig, teuer und hat keine Regression nicht injizierter Läsionen gezeigt.

Das Interesse an drei Prüfsubstanzen, die offenbar Tumore an der Injektionsstelle zerstören und systemische Wirkungen hervorrufen, hat in letzter Zeit zugenommen:

• OncoVEX^GM-CSF
• Alovectin-7
• Bengalische Rose (PV-10)

OncoVEX^GM-CSF (T-VEC)

Intraläsionale Injektion von Granulozyt Makrophagen Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) bei Melanom-Metastasierung führt zu der Infiltration von Makrophagen und Lymphozyten im Tumor. GM-CSF hat eine hohe Ansprechrate und bietet Hoffnung auf regionale Immunstimulation und Regression von nicht injizierten Läsionen.

OncoVEXGM-CSF, jetzt T-VEC (Talimogene laherparepvec) genannt, ist ein onkolytisches HSV-1-Virus, das genetisch modifiziert wurde, um das zu sezernieren Zytokin GM-CSF. Die Forscher entwarfen T-VEC, indem sie Herpes einnahmen Simplex Typ 1a-Virus (das Lippenherpesvirus) und die Einführung genetisch Mutationen um seine Fähigkeit, Herpes zu verursachen, zu entfernen und es in eine krebstötende Therapie umzuwandeln.

• Eine klinische Phase-I-Studie zeigte eine objektive Ansprechrate von 26% bei injizierten und nicht injizierten Läsionen (einschließlich viszeral Einlagen).
• In einer Phase-2-Studie erreichten 20 Prozent der Patienten ein vollständiges Ansprechen und 28 Prozent eine gewisse objektive Ansprechrate (vollständiges Ansprechen + teilweises Ansprechen). 92 % der Antworten dauerten mindestens 6 Monate. das Median das Gesamtüberleben betrug 23,3 Monate in der T-VEC-Gruppe und 19,0 Monate in der Kontrollgruppe.

Basierend auf diesen vorläufigen Ergebnissen wird derzeit eine internationale prospektive randomisierte klinische Phase-3-Studie bei Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium IIIB oder IIIC oder Stadium IV (OPTiM) durchgeführt (2014).

• In die Phase-3-OPTim-Studie wurden 436 Patienten mit Melanom im Stadium IIIB/IV aufgenommen, die im Verhältnis 2:1 zu T-VEC versus randomisiert wurden subkutan GM-CSF allein.
• Zwischenergebnisse der OPTiM-Studie zeigten, dass das Virus die Rate des dauerhaften Ansprechens im Vergleich zu GM-CSF allein bei Patienten mit Melanom-Metastasen signifikant verbesserte (16,3% vs. 2,1%; p <0,0001). Una respuesta duradera se definió como una respuesta completa o parcial que comenzó dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento y duró 6 meses o más.

Alovectin-7®

Die Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes Klasse I (MHC-I) ist in Melanomzellen reduziert, was es ihnen vermutlich ermöglicht, sich der Erkennung zu entziehen T-Zellen. Zu den Bestandteilen von MHC-1 gehören HLA-Mikroglobulin B7 und ß2.

Allovectin-7® ist ein mit HLA-B7/beta2-Mikroglobulin formuliertes Plasmid kationisch Lipide. Es erhöht die Fähigkeit des Immunsystems, Krebszellen zu erkennen und abzutöten. 1999 erteilte die US-amerikanische FDA Alovectin-7 den Orphan-Drug-Status für die intraläsionale Behandlung von angreifend und metastasierendes Melanom.

• In einer Phase-2-Studie mit 133 Melanompatienten betrug die Gesamtansprechrate 12% ohne Grad-3- oder höhere Toxizität.
• Eine Phase-3-Studie mit intraläsionalem Allovectin-7® 2 mg bei Patienten mit Melanom im Stadium III oder IV zeigte keine statistisch signifikante Verbesserung der objektiven Ansprechrate nach 24 Wochen oder später oder des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Dacarbazin oder Temozolomid.

PV-10 (10% mit/v Rose Bengal in Kochsalzlösung)

Rose Bengal (RB) Dinatrium ist ein niedermolekulares Fluorescein-Derivat, das in radioaktiv markierten Assays verwendet wurde hepatisch Funktion (Leber RB radioaktiv markiert mit 131I). Es wird auch als Farbstoff in Augentropfen verwendet, da es beschädigte Bindehautzellen färbt.

Injektionen von zehn Prozent (w/v) RB in Kochsalzlösung (PV-10) können ebenfalls zur Zerstörung verwendet werden gelegen Tumore wie metastasierendes Melanom. RB sammelt sich in der Lysosomen von Krebszellen, die in 30-60 Minuten einer Autophagie unterzogen werden. Anschließend werden die Tumorfragmente freigelegt Antigen-präsentierenden Zellen, was zu einer Zunahme von T-Zellen führt peripher Blut, einschließlich zytotoxischer CD3+- und CD8+-Zellen, a immunologisch Antitumorreaktion.

Phase-1-Studie

• Elf Patienten mit metastasierendem Melanom im Stadium III wurde PV-10 in einer Dosis von 0,5 ml/cc des Läsionsvolumens injiziert. Die Behandlung wurde gut vertragen und ein objektives Ansprechen wurde in 12/26 beobachtet Zielverletzungen.
• Weitere 28 unbehandelte Läsionen wurden auf einen möglichen Zuschauereffekt hingewiesen. Diese hatten eine objektive Ansprechrate von 27%, die sich bei Patienten, die eine positive Reaktion auf die Zielläsionen zeigten, auf 44% erhöhte.

Phase-2-Studie

• In einer internationalen multizentrischen Studie an 80 Patienten mit meßbarem Melanom im Stadium III-IV wurden bis zu 4 intraläsionale Injektionen von PV-10 in monatlichen Abständen über einen Zeitraum von 16 Wochen verabreicht, mit einer mittleren Dosis von PV-10 pro Behandlung von 1, 6 ml
• 24 % der Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen (CR) der Zielläsionen und 25 % ein partielles Ansprechen (PR).
• Bei den 38 Probanden mit Verletzungen durch Zuschauer wurde die CR ihrer unbehandelten Verletzungen mit 24 Prozent angegeben. Die Regression von Zuschauerverletzungen korrelierte stark mit einer Reaktion bei Zielverletzungen.
• In einer weiteren Analyse der ersten 40 Patienten erreichten diejenigen mit CR ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (11,1 Monate) als diejenigen mit stabiler Krankheit oder progressiv Krankheit (2,8 bzw. 2,7 Monate).

Phase-3-Studie

• Eine Phase-3-Studie mit PV-10 läuft (2014) und wird voraussichtlich bis zu 300 Probanden mit Melanom im Stadium IIIB-IIIC aufnehmen.
• In dieser Studie wird PV-10 mit einer Kontrollgruppe verglichen Chemotherapie B. mit Dacarbazin (DTIC) oder Temozolomid, mit progressionsfreiem Überleben als primärem Endpunkt.

Diphencyanfällig

Diphencyprone (DPCP) ist ein Kontaktsensibilisator mit Immunmodulator Effekte, häufig verwendet für Alopezie Areata und virale Warzen.

Jüngste Berichte weisen darauf hin, dass topisches Diphencyprone (DPCP) bei der Durchreise wirksam sein kann und Haut- metastasierendes Melanom allein und in Kombination mit Cimetidin oder Dacarbazin und Strahlentherapie. Es wird angenommen, dass Diphencyprone durch Förderung wirkt Lymphozyten-vermittelte Tumorzerstörung, obwohl der genaue Wirkungsmechanismus unbekannt ist.

• In einer australischen Studie wurden 50 Melanompatienten mindestens 1 Monat lang nur mit DPCP behandelt. DPCP in Wasser verdünnt Sahne es wurde in wöchentlichen Abständen 10 bis 14 Tage nach der Sensibilisierung auf Melanomläsionen aufgetragen.
• Bei 46% wurde eine vollständige Abheilung der Hauterkrankung und bei einem anderen 38%-Patienten ein partielles Ansprechen beobachtet. das halb Die Behandlungsdauer mit DPCP bis zur Beseitigung aller Hautläsionen betrug 8 Monate. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens betrug 17 Monate.

Imiquimod, ein topischer Modifikator der Immunantwort, kann zu DPCP in hinzugefügt werden feuerfest Fälle. Imiquimod hat Virostatikum und Antitumor-TH1, vermittelt durch Aktivierung von Toll-like Empfänger 7 und TLR 8 und die Sekretion verschiedener Zytokine, einschließlich Interferon, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 und IL-12. Es wurde zuvor off-label zur Behandlung von Melanomen eingesetzt. an dem Ort und kutanes metastasierendes Melanom.