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Cáncer de Piel: Evaluación y Detección

Aplicación para facilitar el autoexamen de la piel y la detección temprana. Lee mas.

Texto: Miiskin

Introducción a las Terapias Locales para el Melanoma

Melanoma es una forma de cáncer de piel potencialmente grave. Ciertos pacientes con melanoma avanzado presentan un riesgo elevado de reaparición, progresión y metástasis, incluso después de la cirugía para extirpar el tumor primario.

La terapia intralesional/local puede emplearse para administrar el tratamiento directamente sobre una metástasis o recurrencia localizada. Los fines de la terapia intralesional son destruir la lesión objetivo y, a la vez, estimular la regresión de otras lesiones, induciendo una respuesta inmune sistémica contra los antígenos del melanoma sin tratar aquellas que no fueron inyectadas directamente.

Se han investigado diversos agentes para este propósito, incluyendo varias citocinas (que son proteínas mensajeras), inmunomoduladores de moléculas pequeñas, así como vectores virales y de plásmidos que expresan moléculas inmunológicamente activas.

Candidatos Ideales para Terapia Tópica o Intralesional contra el Melanoma

Los pacientes que mejor se ajustan a la terapia intralesional o tópica contra el melanoma suelen ser aquellos que presentan:

• Melanoma irrescable, múltiple o localmente avanzado/regional metastásico en estadio IIIb/IV M1a, con o sin enfermedad a distancia.
• Tumoraciones que son fácilmente accesibles para la inyección directa.
• Pacientes que no pueden tolerar regímenes de tratamiento más agresivos.

Agentes Eficaces en la Inmunoterapia Intralesional/Tópica del Melanoma

El Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) fue el primer tratamiento intralesional documentado en el manejo del melanoma.

• El uso inicial de BCG se asoció con el control del 90% de las metástasis intradérmicas inyectadas, además de inducir una respuesta inmune sistémica contra los antígenos del melanoma.
• Otro estudio reportó una tasa de respuesta del 17% en pacientes tratados con inyección intralesionalDefinición y Aplicaciones de la Inyección Intralesional La inyección intralesional constituye la administración directa de una sustancia terapéutica dentro de una lesión específica o en el tejido cutáneo. El propósito fundamental de este procedimiento es asegurar que una elevada concentración del medicamento alcance el sitio de la patología. Esto permite optimizar la eficacia del tratamiento mientras se minimizan los efectos adversos sistémicos asociados al fármaco. Fármacos Comúnmente Usados en Inyecciones más de BCG.
• El interés en BCG decayó después de que se reportaran reacciones anafilácticas y muertes causadas por la diseminación del BCG diseminado.
• Ensayos aleatorizados posteriores no lograron confirmar un beneficio clínico significativo, lo que llevó a la interrupción de su uso clínico rutinario.

Desde los ensayos con BCG, la investigación sobre la terapia intralesional/tópica ha avanzado, explorando una variedad de métodos terapéuticos, tales como:

• Terapia con láser de dióxido de carbono.
• Crioterapia¿Qué Implica la Crioterapia y Qué Agentes Congelantes se Utilizan? La crioterapia constituye un procedimiento médico especializado que consiste en la congelación controlada de lesiones superficiales de la piel. Se emplean temperaturas sumamente bajas con el propósito de inducir la destrucción del tejido que se encuentra afectado. Los distintos agentes criogénicos que se utilizan habitualmente para congelar estas lesiones cutáneas incluyen: • Nitrógeno Líquido: Es el agente más común en más.
• Electroporación (ECT).
• Agentes citotóxicos (como cisplatino intralesional o 5-fluorouracilo tópico).
• Citocinas específicas como la interleucina (IL)-2 y el interferón (IFN)-alfa y beta administrados de forma intralesional.

Se ha documentado que la IL-2 logra tasas de respuesta general del 70% al 80% y tasas de respuesta completa del 62.5% al 69%. Sin embargo, este tratamiento es prolongado, costoso y no ha demostrado consistentemente la regresión de lesiones que no fueron inyectadas directamente.

Recientemente, ha resurgido el interés en tres agentes bajo investigación que parecen tener la capacidad de destruir los tumores en el sitio de inyección mientras generan efectos sistémicos beneficiosos:

• OncoVEX^GM-CSF
• Alovectina-7
• Rosa [Este punto parece incompleto en el texto original; se mantiene como frase inacabada].

La investigación continua en terapias localizadas como la intralesional es fundamental para ofrecer opciones efectivas a pacientes con melanoma avanzado que requieren tratamientos dirigidos y con potencial inmunomodulador.

• De Bengala (Tópico PV-10)

OncoVEX^GM-CSF (T-VEC): Terapia de Virus Oncolítico

La inyección intralesional del factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) en metástasis de melanoma induce la infiltración tumoral de macrófagos y linfocitos. El GM-CSF exhibe una notable tasa de respuesta, ofreciendo potencial para la estimulación inmunológica regional y la regresión de lesiones que no fueron inyectadas directamente.

OncoVEXGM-CSF, ahora conocido como T-VEC (Talimogene laherparepvec), es un virus del herpesClasificación y Características de los Virus del Herpes Humano (HHV) Los virus del herpes humano (HHV) engloban diversos patógenos comunes que presentan manifestaciones cutáneas significativas. La familia Herpesvirales comparte varias características biológicas distintivas: • Poseen un genoma de ADN de doble cadena. • Incluyen una cápside de simetría icosaédrica, rodeada por un tegumento. • Están envueltos en una membrana lipídica, derivada de las membranas celulares infectadas pero modificada por la másclass="glossaryai-tooltip glossary-term-6609">herpes simpleComprendiendo el Virus Herpes Simple: Definición y Transmisión El herpes simple constituye un trastorno infeccioso viral muy frecuente, manifestándose típicamente como una **erupción** o sensación abrasadora y localizada. La gran mayoría de la población experimentará una infección por este virus al menos una vez en su vida. Comúnmente, el herpes simple es reconocido por los nombres de herpes labial o **ampollas febriles**, debido a que los episodios recurrentes son a más tipo 1 (HSV-1) modificado genéticamente para secretar la citocina GM-CSF. Los investigadores lograron transformar el herpes simplex virus tipo 1a (el causante del herpes labial) mediante genéticas mutaciones destinadas a anular su capacidad de causar herpes, convirtiéndolo en una herramienta terapéutica contra el cáncer.

• Un ensayo clínico de Fase I demostró una tasa de respuesta objetiva del 26% en lesiones inyectadas y no inyectadas (incluyendo depósitos viscerales).
• En el ensayo de Fase 2, el 20% de los pacientes alcanzó una respuesta completa, y el 28% logró alguna forma de respuesta objetiva (respuesta completa + respuesta parcial). La durabilidad fue alta, con el 92% de las respuestas manteniéndose por al menos 6 meses. La mediana de supervivencia global fue de 23.3 meses en el grupo T-VEC, superando los 19.0 meses del grupo de control.

Basándose en estos hallazgos iniciales prometedores, se inició en 2014 un ensayo clínico internacional, prospectivo y aleatorizado de Fase 3 en pacientes con melanoma irresecable en estadio IIIB, IIIC o IV (estudio OPTiM).

• El estudio de Fase 3 OPTiM incluyó a 436 pacientes con melanoma en estadio IIIB/IV, asignados al azar en una proporción 2:1 para recibir T-VEC o GM-CSF subcutáneo solamente.
• Los resultados provisionales del estudio OPTiM confirmaron que el virus mejoró notablemente la tasa de respuesta duradera en comparación con el GM-CSF aislado en pacientes con metástasis de melanoma (16.3% frente a 2.1%; p <0,0001). Una respuesta duradera se definió como una respuesta completa o parcial iniciada dentro de los 12 meses tras el tratamiento y sostenida por 6 meses o más.

Alovectin-7®: Restaurando el Reconocimiento Inmunológico

La disminución en la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC-I) en las células de melanoma es un mecanismo que, se presume, les permite evadir el ataque de las Células T. Los componentes clave del MHC-I son la HLA-$beta$2-Microglobulina.

Alovectin-7® es un plásmido que codifica HLA-B7/beta2-microglobulina, encapsulado en lípidos catiónicos. Su función es potenciar la capacidad del sistema inmunitario para identificar y eliminar las células cancerosas. En 1999, la FDA de EE. UU. otorgó a alovectina-7 la designación de medicamento huérfano para el tratamiento intralesional de melanoma metastásico e invasor.

• Un ensayo de Fase 2 que evaluó a 133 pacientes con melanoma reportó una tasa de respuesta general del 12%, sin observarse toxicidad de grado 3 o superior.
• Sin embargo, un ensayo de Fase 3 usando 2 mg de Allovectin-7® intralesional en pacientes con melanoma en estadio III o IV no logró demostrar una mejora estadísticamente significativa en la tasa de respuesta objetiva (a las 24 semanas o más) ni en la supervivencia general, al compararlo con dacarbazina o temozolomida.

PV-10 (Rosa de Bengala al 10% p/v en Solución Salina)

El Rosa de Bengala disódico (RB) es un derivado de fluoresceína de bajo peso molecular que se ha utilizado históricamente en ensayos radiomarcados para evaluar la función hepática (RB marcado con 131I). Adicionalmente, se emplea como tinte en gotas oftálmicas para resaltar células conjuntivales dañadas.

Las inyecciones de RB al diez por ciento (p/v) en solución salina (PV-10) pueden emplearse para destruir tumores localizados, como el melanoma metastásico. El RB tiene la particularidad de acumularse selectivamente en las células tumorales.

Los lisosomas de las células cancerosas, que experimentan autofagia en 30 a 60 minutos, son cruciales. Posteriormente, estos fragmentos tumorales se exponen a células que presentan antígenos, lo que potencia la presencia de células T en la sangre periférica, incluyendo las células citotóxicas CD3+ y CD8+, desencadenando una respuesta antitumoral inmunológica efectiva.

Estudios Clínicos con PV-10

Ensayo de Fase 1

• Se administró PV-10 a 11 pacientes con melanoma metastásico en estadio III. La dosis fue de 0,5 ml/cc del volumen de la lesión. El tratamiento demostró buen perfil de tolerancia y se observó una respuesta objetiva en 12 de 26 lesiones diana.
• Se monitorizaron 28 lesiones adicionales no tratadas para evaluar un posible efecto espectador. Estas lesiones no tratadas mostraron una tasa de respuesta objetiva del 27%, que ascendió al 44% en aquellos pacientes cuyas lesiones diana respondieron positivamente.

Ensayo de Fase 2

• En un ensayo internacional multicéntrico que incluyó a 80 pacientes con melanoma medible en estadio III-IV, se administraron hasta cuatro inyecciones intralesionales de PV-10 con intervalos mensuales durante 16 semanas. La dosis mediana de PV-10 por tratamiento fue de 1,6 mL.
• El 24% de los pacientes experimentó respuestas completas (RC) en las lesiones objetivo, y el 25% alcanzó respuestas parciales (PR).
• De los 38 sujetos que presentaban lesiones espectadoras, el 24% reportó una regresión completa de estas lesiones no tratadas. La regresión de las lesiones espectadoras se correlacionó fuertemente con la respuesta observada en las lesiones diana.
• Un análisis preliminar de los primeros 40 pacientes reveló que aquellos con RC mantuvieron una supervivencia libre de progresión significativamente mayor (11,1 meses) en comparación con los pacientes que presentaron enfermedad estable (2,8 meses) o en progresión (2,7 meses).

Ensayo de Fase 3

• Actualmente, un ensayo de Fase 3 con PV-10 se encuentra en curso (a partir de 2014), con planes de inscribir hasta 300 sujetos que padecen melanoma en estadio IIIB-IIIC.
• En este estudio, PV-10 se contrastará con un grupo de control que recibirá quimioterapia estándar basada en dacarbazina (DTIC) o temozolomida. El criterio de valoración principal será la supervivencia libre de progresión.

Difenciprona (DPCP)

La Difenciprona (DPCP) es un sensibilizador de contacto conocido por sus efectos inmunomoduladores, utilizada habitualmente para tratar afecciones como la alopecia areata y las verrugas causadas por virus.

Informes recientes sugieren que la aplicación tópica de difenciprona (DPCP) puede ser efectiva contra el melanoma metastásico en tránsito y cutáneo, ya sea aplicada sola o en combinación con cimetidina, dacarbazina y radioterapia. Se postula que la difenciprona facilita la destrucción tumoral mediada por linfocitos, aunque el mecanismo exacto de acción aún no ha sido dilucidado completamente.

• En un estudio llevado a cabo en Australia, 50 pacientes con melanoma recibieron tratamiento únicamente con DPCP durante un mínimo de un mes. Se aplicó DPCP diluido en una crema acuosa a las lesiones de melanoma con una frecuencia semanal, comenzando entre 10 y 14 días después de la fase de sensibilización inicial.
• Se documentó la eliminación completa de la enfermedad cutánea en el 46% de los pacientes, y una respuesta parcial en otro 38%. La duración media del tratamiento con DPCP hasta lograr la erradicación de todas las lesiones cutáneas fue de 8 meses, mientras que la duración media de la respuesta completa se extendió a 17 meses.

El imiquimodComprendiendo Imiquimod: Mecanismo, Usos y Aplicaciones Definición y Presentaciones de Imiquimod El imiquimod funciona como un modificador de la respuesta inmunitaria. Se comercializa primariamente como una crema al 5% (50 mg/g), conocida bajo el nombre comercial Aldara™. Existen también formulaciones genéricas de la crema de imiquimod disponibles. En Nueva Zelanda, por ejemplo, la marca Perrigo cuenta con financiación de PHARMAC (datos de 2019). Adicionalmente, la FDA en Estados Unidos ha más, un modulador tópico de la respuesta inmune, puede complementarse a DPCP en casos refractarios. El imiquimod posee actividades antitumorales y antivirales mediadas por TH1, logradas a través de la activación de los receptores Toll-like 7 y TLR 8, lo que resulta en la secreción de citoquinas clave como interferón, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 e IL-12. Previamente, se ha utilizado bajo uso compasivo para el tratamiento de melanoma in situ y melanoma metastásico cutáneo.

Las Hojas de Datos aprobadas por Nueva Zelanda constituyen la fuente oficial de información para medicamentos recetados, abarcando usos aprobados e informaciones sobre riesgos. Se recomienda consultar la Hoja de Datos específica de Nueva Zelanda en el Sitio web de Medsafe.

Si no reside en Nueva Zelanda, es aconsejable consultar a la agencia de aprobación de medicamentos nacional para obtener detalles sobre fármacos (p. ej., la Administración Australiana de Productos Terapéuticos o la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.), o bien recurrir a los formularios nacionales o aprobados por el estado (ejemplo: el Formulario de Nueva Zelanda y Formulario de Nueva Zelanda para niños, junto con el Formulario Nacional Británico y Formulario Nacional Británico para niños).