Cos'è la farmacogenomica?
La farmacogenomica è lo studio di come funziona l'insieme di un paziente genoma influenza la tua risposta individuale a terapia. Questo campo di ricerca combina la conoscenza dei campi di:
- Farmacodinamica (la scienza della modalità d'azione di un farmaco)
- Farmacocinetica (lo studio di come i farmaci vengono assorbiti, distribuiti, metabolizzati ed escreti nell'organismo)
- il genetico comprensione di polimorfismi [1].
La farmacogenetica è spesso utilizzata in modo intercambiabile con la farmacogenomica. Tuttavia, la farmacogenetica mette in correlazione il farmaco efficacia e tossicità con variazioni interindividuali in DNA sequenza [1].
Perché la farmacogenomica è importante?
L'interesse per la farmacogenomica, la farmacogenetica e la medicina personalizzata è sorto grazie alla scoperta che solo circa la metà dei pazienti che ricevono dosi standard raccomandate di molti farmaci riceverà la dose desiderata. terapeutico profitto [2]. Parte di questa variazione nella risposta ai farmaci è attribuita alle differenze genetiche nei meccanismi responsabili della farmacocinetica. [3].
Molte ricerche sono state dedicate alla farmacogenetica di fase 1 metabolismo enzimi, in particolare il sistema del citocromo P450 (CYP450).
- Circa 50% della clearance del farmaco dall'organismo è dovuta al sistema CYP450 [4].
- Il sistema CYP450 è concentrato nel fegato con più di 57 enzimi funzionali unici [5].
- Polimorfismi genetici: differenze in acido nucleico sequenza di basi - sono particolarmente comuni in CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 / 5 enzima geni; l'enzima CYP medio ha più di 10 singoli non sinonimi nucleotide polimorfismiSNP) [3].
- Studi interetnici hanno scoperto che africani, asiatici e caucasici hanno frequenze diverse di vari CYP450. alleli [6].
Questa variazione nella sequenza base dell'acido nucleico dei geni (alleli) può alterare l'azione e l'efficienza degli enzimi CYP450.
- Metabolizzatori estesi, individui con varianti dell'enzima CYP450 altamente attivi, inattivano rapidamente un farmaco determinando livelli di farmaco subterapeutici e fallimento del trattamento.
- I metabolizzatori lenti, con varianti del CYP450 assenti o ridotte che determinano livelli elevati di farmaco, sono a rischio di tossicità.
- I metabolizzatori normali possiedono il tipo selvaggio gene e hanno una normale funzione metabolica [7].
Alcuni farmaci sono profarmaci; la sua forma attiva è metabolita del composto somministrato. In questo caso:
- Metabolizzatori estesi provocano un'eccessiva produzione del metabolita attivo
- Metabolizzatori lenti possono non produrre metaboliti attivi [7].
I rischi per il paziente aumentano con farmaci con un indice terapeutico ristretto.
I test farmacogenetici per identificare i geni metabolici varianti possono:
- Identifica le persone che trarranno maggiori benefici da alcuni farmaci rispetto ad altri.
- Migliora l'efficienza del dosaggio.
- Ridurre la spesa sanitaria [8].
Più della metà dei farmaci che di solito sono implicati in effetti avversi sono importanti substrati di enzimi che hanno mutante una forma del gene che metabolizza male il farmaco [9].
- Iatrogena eventi causati da tossicità o fallimento del trattamento portano a costi sanitari più elevati a causa dell'aumento dei tassi di ospedalizzazione dei pazienti e della durata della degenza [10].
- Eventi avversi in Australia rappresentano fino a 4% dei ricoveri ospedalieri totali, salendo a 30% negli oltre 75 anni di età e costano al governo circa $ $ 500 milioni (AUD) all'anno [10].
- Gli eventi avversi sono raddoppiati nel sistema ospedaliero statunitense dal 1998 al 2005, rappresentando circa 100.000 decessi all'anno. [undici].
I test farmacogenetici possono anche aiutare il processo di scoperta del farmaco se è possibile prevedere le interazioni farmacologiche e gli effetti avversi, limitando l'uso di un nuovo farmaco a coloro che sono a basso rischio per tali eventi. [12].
In genere, un laboratorio può testare solo un numero limitato di alleli ed enzimi.
Come si relazionano la farmacogenomica e la medicina personalizzata dermatologia?
I farmaci con un indice terapeutico ristretto utilizzati in dermatologia includono immunosoppressori come tacrolimus, micofenolato e ciclosporina. Di seguito sono riportati altri esempi dell'applicazione della farmacogenomica alla dermatologia.
BRAF inibitori
Efficace terapia mirata di metastatico melanoma utilizzando Inibitori BRAF (ad esempio, vemurafenib, dabrafenib) richiede molecolare patologia dimostrando lo specifico BRAF V600 mutazione. Gli inibitori BRAF possono davvero migliorare MAPK espressione in quelli con carattere selvatico BRAF [13,14].
Metotrexato
Il metabolismo del metotrexato è complesso. Mutazioni nei principali enzimi metabolici per metotrexato, timidilato sintetasi (TS) e metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHR), sono associati a maggiore tossicità e minore efficacia in reumatologico indicazioni. È probabile che problemi simili sorgano nell'uso dermatologico del metotrexato [15-17].
Azatioprina
L'attuale standard di cura è lo screening dei pazienti per l'attività della tiopurina metiltransferasi (TPMT) prima di prescrivere l'azatioprina. Questo serve per valutare la capacità del paziente di metabolizzare il farmaco. Ci sono molti alleli che causano una bassa attività del TPMT e i pazienti con bassa attività corrono un rischio significativamente maggiore di tossicità gastrointestinale o mielosoppressione da azatioprina. [18].
Ciclosporina / tacrolimus
UN polimorfismo a CYP3A5 Il gene è stato associato con un aumento e una diminuzione della biodisponibilità di ciclosporina e tacrolimus, rispettivamente. [19,20].
Dapsone
C'è un aumento del rischio di emolitico anemia e neurotossicità di dapsone in acetilatori lenti [21].
Cutaneo Reazioni avverse ai farmaci
Il lento acetilatore genotipo di NAT2 è un fattore di rischio per la comparsa di sulfonamidi tossico epidermico necrolisi / Stevens-Johnson sindrome (TEN / SJS) [22].
Loro chi sono eterozigote o omozigote per HLA-B * 1502 e di discendenza cinese o asiatica sono a rischio di TEN / SJS indotta da carbamazepina [23].
HLA-A * 31: 01 allele è stato associato (anche se meno fortemente) a gravi lesioni cutanee Reazioni avverse alla carbamazepina nelle popolazioni caucasiche [23].
Il rischio di gravi reazioni avverse cutanee all'allopurinolo è notevolmente aumentato nei cinesi e thailandesi, così come nei coreani con HLA-B * 58: 01 [24].
Vismodegib
The Sonic Hedgehog Way (SHH) inibitore, vismodegib, è efficace per basale cellula carcinomi (BCC) con mutazioni nella via SHH come PTCH1 e SANTO (verificatisi rispettivamente nel 70 e nel 10-20% di CBC) [25].
Vitamina D analoghi
Alleli A e T del polimorfismo A-1012G della vitamina D. ricevitore sono associati a una migliore risposta della psoriasi a attuale calcipotriolo [26].
Biologico
Individui con tumore necrosi fattore alfaTNF-α) le mutazioni del recettore o del promotore possono avere una risposta aumentata o ridotta agli inibitori del TNF-α [27].
HLA-C: 06: 02 è un marker della risposta della psoriasi a ustekinumab, con diversi interleuchina polimorfismi che potenzialmente alterano l'effetto di altri biologici [28].
