Discheratosi congenita

Che cos'è discheratosi congenita?

La discheratosi congenita è anche nota come Zinsser-Engman-Cole sindrome. È un gruppo di genetico malattie che più comunemente manifesto con mucocutanea segni, insufficienza del midollo osseo e / o del polmone o del fegato fibrosi.

Esiste una notevole variabilità in termini di gravità, età di insorgenza e coinvolgimento degli organi, anche all'interno delle singole famiglie. Le varie caratteristiche cliniche sono ora note per essere dovute a 'telomero shortening '(instabile cromosomi), una delle cause dell'invecchiamento precoce. Da quando sono stati identificati i cambiamenti genetici, è stato riscontrato che una serie di altre condizioni sono dovute a cambiamenti nelle stesse geni.

Chi ha la discheratosi congenita?

La discheratosi congenita è ereditaria e di solito si manifesta durante l'infanzia. Le varianti includono:

• Autosomica La discheratosi dominante congenita (the gene proviene da un genitore): MIM * # 127550
• Autosomica recessiva discheratosi congenita (un gene proviene da ciascun genitore): MIM # 224230
• Discheratosi congenita legata all'Xcromosoma (interessa solo uomini) MIM # 305000
• Forme sporadiche di discheratosi congenita.

* MIM è l'abbreviazione di Mendelian Inheritance in Man

Autosomica dominante le forme di discheratosi congenita mostrano "anticipazione genetica" in cui il padre di un bambino affetto porta il mutazione ma non mostra segni della condizione e ogni generazione successiva sviluppa prima i segni della malattia.

La gravità della malattia dipende dalla lunghezza dei telomeri: più corto è il telomeri più grave è la malattia e questo può spesso essere correlato al tipo di eredità. Generalmente, la forma legata all'X è la più grave, la forma autosomica dominante la più lieve e il tipo autosomico recessivo può essere ovunque tra i due estremi.

Caratteristiche cliniche della discheratosi congenita

La classica triade mucocutanea della discheratosi congenita era originariamente definita dalle seguenti tre caratteristiche mucocutanee:

• UN distrofia
  • Longitudinale scanalatura
  • perdita di chiodo
  • Coilonychia (unghie sottili a forma di cucchiaio)
• Pelle anormale pigmentazione
  • Reticola (pizzo) iperpigmentazione pieghe della pelle, descritte come 'collo sporco' (> 90%)
• Leucoplachia orale
  • Appare più tardi durante l'infanzia.
  • Macchie bianche in bocca

Le prime due caratteristiche di solito compaiono all'età di 10 anni.

Altri cambiamenti della pelle possono includere:

• Presto capelli ingrigimento o perdita di capelli
• Ciglia radi
• Striatura delle unghie
• Iperidrosi (sudorazione eccessiva)
• Squamoso cellula carcinomi (SCC), che spesso si manifesta negli adolescenti o nei ventenni (50% all'età di 40 anni). SCC si trova spesso in membrana mucosa siti che includono orali Cancro

L'insufficienza del midollo osseo si sviluppa all'età di 30 anni nell'80-90%.

Oltre al cancro della pelle, molte altre forme di cancro si verificano comunemente in questa sindrome, di solito sviluppando Negli anni Venti:

• Bocca: cancro orale, in particolare SCC della lingua
• Vie aeree - carcinomi di laringe o bronco
• Tratto digestivo - carcinomi di esofago, colon, pancreas e anorettale
• Midollo osseo - leucemie, in particolare, acuto mieloide leucemia è 200 volte più comune che nella popolazione generale.
• Linfomi

La nuova classificazione della discheratosi congenita

Con l'identificazione della genetica mutazioni discheratosi congenita, altre precedentemente non correlate dimostrazioni ora si sono collegati. Una proposta di modifica della definizione è:

• Una o più caratteristiche della triade mucocutanea classica
• Insufficienza del midollo osseo, come aplastica anemia
• Due o più degli altri cambiamenti interni noti per verificarsi nella discheratosi congenita:
  • occhi - lacrime eccessive
  • sistema nervoso - difficoltà di apprendimento, evolutivo/ ritardo mentale, atassia (instabilità), cervelletto sottosviluppato, microcefalia (cervello piccolo), sordità
  • polmoni - polmonare fibrosi (cicatrici), anormale vasi sanguigni
  • ossa: osteoporosi (ossa sottili), asettiche necrosi (morte ossea), scoliosi (colonna vertebrale storta), bassa statura
  • denti: carie estesa e perdita, riduzione del rapporto radice / corona, lieve taurodontismo (ingrandimento dei denti e camera pulpare)
  • apparato digerente - fibrosi / insufficienza epatica, esofageo stenosi (restringimento), peptica ulcera
  • genito-urinario sistema - ipogonadismo (testicoli piccoli), testicoli ritenuti, fimosi (prepuzio stretto), uretrale stenosi (restringimento)

Le combinazioni di caratteristiche cliniche, età di insorgenza e gravità variano a seconda delle diverse mutazioni e all'interno delle famiglie.

Attualmente, altre condizioni hanno dimostrato di avere le stesse mutazioni genetiche della classica discheratosi congenita. Questi includono:

• Sindrome di Hoyeraal-Hreidarsson: statura molto bassa, insufficienza del midollo osseo, immunodeficienza, cervelletto sottosviluppato
• idiopatico anemia aplastica (anemia dovuta a insufficienza midollare)
• mielodisplasia (insufficienza del midollo osseo)
• fibrosi polmonare idiopatica
• emoglobinuria parossistica notturna
• Sindrome di Revesz - bilaterale retinopatia essudativa (malattia degli occhi), ipoplasia (insufficienza) del midollo osseo, distrofia ungueale, capelli fini, ipoplasia cerebellare, ritardo della crescita

Come viene diagnosticata la discheratosi congenita?

La diagnosi di discheratosi congenita si basa sulla definizione di cui sopra.

Finora, le mutazioni genetiche sono state identificate solo in circa 50% dei casi.

La discheratosi congenita può essere distinta dal flussoPESCE analisi dovuta a telomeri molto corti rispetto a quelli vecchi controllo S.

È importante considerare la diagnosi nei casi di insufficienza midollare o fibrosi polmonare in cui non sono state identificate altre cause, leucoplachia orale in un giovane senza storia di fumo e tumori ad esordio precoce.

Qual è il trattamento per la discheratosi congenita?

Al momento non esiste una cura per la discheratosi congenita. Il trattamento ha lo scopo di mantenere la funzione del midollo osseo, poiché questa è la principale causa di morte:

• Oxymetholone - Uno steroide anabolizzante che aiuta la funzione del midollo osseo in due terzi dei pazienti per diversi anni.
• Ematopoietiche Fattori di crescita - eritropoietina, granulociti macrofago fattore stimolante le colonie e fattore stimolante le colonie di granulociti.
• Midollo osseo trapianto - questo era invariabilmente fatale nella discheratosi congenita dovuta al rapido sviluppo di insufficienza epatica post-trapianto o fibrosi polmonare. È stato ora riconosciuto che ciò era dovuto all'intolleranza pre-trapianto. chemioterapia me radioterapia. I trapianti di midollo osseo sono stati eseguiti con successo in un piccolo numero di pazienti con discheratosi congenita con terapia pre-trapianto meno aggressiva.

Sebbene la discheratosi congenita sembri essere una condizione ideale per la terapia genica, non lo è Progresso è stato ancora fatto in questa direzione.

La consulenza genetica è importante per pianificare le future gravidanze. La diagnosi prenatale è stata raggiunta con successo.

Qual è il risultato della discheratosi congenita?

Il grado di gravità e l'età alla morte è abbastanza variabile. Alcune forme sono più lievi con la sopravvivenza a quaranta; altri sono fatali durante l'infanzia. Le principali cause di morte sono l'insufficienza del midollo osseo in un 75-80% (a causa dell'aumento suscettibilità per infezione o emorragia), fibrosi polmonare in 10-15% o cancro in 10%.

Come si manifesta la discheratosi congenita?

Il telomero è una regione di ripetitivo DNA che forma uno strato all'estremità di un cromosoma nelle cellule normali. Protegge l'estremità del cromosoma e ne garantisce la stabilità. La cellula normale si divide circa 50 volte durante la sua vita. Il telomero si accorcia ad ogni divisione cellulare. In definitiva, l'accorciamento dei telomeri si traduce in un DNA danneggiato che non può più dividersi; pertanto, l'accorciamento dei telomeri è associato a cellulare invecchiamento.

UN enzima chiamata telomerasi previene l'accorciamento dei telomeri. È secreto da alcune cellule staminali e da quasi tutte le cellule tumorali, consentendo loro di continuare a dividersi.

Attualmente, sono state identificate mutazioni in sei geni che codificano proteina coinvolto nel mantenimento dei telomeri.

• La maggior parte delle mutazioni colpisce la telomerasi. Senza una telomerasi efficace, la lunghezza dei telomeri si accorcia con ogni divisione cellulare e diventa rapidamente così breve che la cellula muore molto prima del normale. Questo è molto importante nelle cellule che si dividono molto, come il midollo osseo e la pelle.
• Altre mutazioni influenzano il proteina "rifugio" che protegge i telomeri dai danni causati dai meccanismi di riparazione del DNA.