dyskeratose aangeboren

Wat is dyskeratose congenita?

La disqueratosis congénita también se conoce como Zinsser-Engman-Cole syndroom. Es un grupo de genetisch enfermedades que más comúnmente manifest met mucocutaan signos, insuficiencia de la médula ósea y / o pulmón o hígado fibrose.

Existe una variabilidad considerable en la gravedad, la edad de inicio y la afectación de órganos, incluso dentro de familias individuales. Ahora se sabe que las diversas características clínicas se deben a ‘telomeer acortamiento ‘(inestable chromosomen), una de las causas del envejecimiento prematuro. Desde que se identificaron los cambios genéticos, se ha descubierto que una serie de otras afecciones se deben a cambios en el mismo genen.

¿Quién contrae disqueratosis congénita?

La disqueratosis congénita se hereda y generalmente se presenta en la niñez. Las variantes incluyen:

• autosomaal disqueratosis congénita dominante (el gen proviene de uno de los padres): MIM * # 127550
• autosomaal recessief disqueratosis congénita (un gen proviene de cada padre): MIM # 224230
• Disqueratosis congénita ligada a la X-chromosoom (solo afecta a hombres) MIM # 305000
• Formas esporádicas de disqueratosis congénita.

* MIM es una abreviatura de Herencia mendeliana en el hombre

autosomaal dominant formas de disqueratosis congénita muestran ‘anticipación genética’ donde el padre de un niño afectado lleva la mutatie pero no muestra signos de la condición y cada generación subsiguiente desarrolla signos de enfermedad antes.

La gravedad de la enfermedad depende de la longitud de los telómeros: cuanto más corto sea el telómeros cuanto más grave es la enfermedad, y esto a menudo puede estar relacionado con el tipo de herencia. Generalmente, la forma ligada al cromosoma X es la más severa, la forma autosómica dominante la más leve y el tipo autosómico recesivo puede estar en cualquier lugar entre los dos extremos.

Características clínicas de la disqueratosis congénita

La tríada mucocutánea clásica de la disqueratosis congénita se definió originalmente por las siguientes tres características mucocutáneas:

• Nagel dystrofie
  • Longitudinaal surco
  • verspilling van nagel
  • koilonychia (uñas finas en forma de cuchara)
• Piel anormal pigmentatie
  • rooster (encaje) hyperpigmentatie de los pliegues de la piel, descritos como 'cuello sucio' (> 90%)
• orale leukoplakie
  • Aparece más tarde en la infancia.
  • Manchas blancas en la boca

Las dos primeras características suelen aparecer a la edad de 10 años.

Otros cambios en la piel pueden incluir:

• Vroeg haar encanecimiento o caída del cabello
• Pestañas escasas
• Estriado de uñas
• hyperhidrose (overmatig zweten)
• geschubd cel carcinomen (SCC), que a menudo surge en la adolescencia o en la veintena (50% a los 40 años). El SCC se encuentra a menudo en slijmvlies sitios que incluyen oral kanker

La insuficiencia de la médula ósea se desarrolla a la edad de 30 años en 80-90%.

Además del cáncer de piel, muchas otras formas de cáncer ocurren comúnmente en este síndrome, generalmente ontwikkelen en los años veinte:

• Boca: cáncer oral, especialmente SCC de la lengua
• Vías respiratorias - carcinomas de strottenhoofd o bronquio
• Tracto digestivo - carcinomas de slokdarm, colon, páncreas y anorrectal
• Médula ósea - leukemieën, en particular, scherp myeloïde leukemie es 200 veces más común que en la población general.
• lymfomen

La nueva clasificación de disqueratosis congénita

Con la identificación de la genética mutaties de disqueratosis congénita, otros previamente no relacionados demonstraties ahora se han vinculado. Una modificación propuesta de la definición es:

• Una o más características de la tríada mucocutánea clásica
• Insuficiencia de la médula ósea, como aplástica Bloedarmoede
• Dos o más de los otros cambios internos que se sabe que ocurren en la disqueratosis congénita:
  • ojos - lágrimas excesivas
  • sistema nervioso - dificultades de aprendizaje, ontwikkelingsgericht/ retraso mental, ataxia (inestabilidad), cerebelo subdesarrollado, microcefalie (cerebro pequeño), sordera
  • pulmones - pulmonaal fibrosis (cicatrización), anormal aderen
  • huesos: osteoporosis (huesos delgados), aséptico necrose (muerte ósea), scoliose (columna torcida), baja estatura
  • dientes: pérdida y caries dentales extensas, disminución de la relación raíz / corona, taurodontismo leve (agrandamiento de los dientes y la cámara pulpar)
  • sistema digestivo - fibrosis / insuficiencia hepática, slokdarm estenosis (estrechamiento), péptico ontstoken
  • urogenitaal sistema - hypogonadisme (testículos pequeños), testículos no descendidos, fimosis (prepucio apretado), urethraal estenosis (estrechamiento)

Las combinaciones de características clínicas, la edad de aparición y la gravedad varían con las diferentes mutaciones y dentro de las familias.

En la actualidad, se ha demostrado que otras afecciones tienen las mismas mutaciones genéticas que la disqueratosis congénita clásica. Éstas incluyen:

• Síndrome de Hoyeraal-Hreidarsson: muy baja estatura, insuficiencia de la médula ósea, inmunodeficiencia, cerebelo subdesarrollado
• idiopathisch anemia aplásica (anemia debida a insuficiencia de la médula ósea)
• mielodisplasia (insuficiencia de la médula ósea)
• fibrosis pulmonar idiopática
• hemoglobinuria paroxística nocturna
• Síndrome de Revesz - bilateraal retinopatía exudativa (enfermedad ocular), hipoplasia de la médula ósea (insuficiencia), distrofia ungueal, pelo fino, hipoplasia cerebelosa, retraso del crecimiento

¿Cómo se diagnostica la disqueratosis congénita?

El diagnóstico de disqueratosis congénita se basa en la definición anterior.

Hasta ahora, las mutaciones genéticas solo se han identificado en aproximadamente el 50% de los casos.

Puede ser posible distinguir la disqueratosis congénita por flujoVIS análisis debido a los telómeros muy cortos en comparación con los de edad controle S.

Es importante considerar el diagnóstico en casos de insuficiencia de la médula ósea o fibrosis pulmonar donde no se ha identificado otra causa, leucoplasia oral en una persona joven sin antecedentes de tabaquismo y en cánceres de inicio temprano.

¿Cuál es el tratamiento de la disqueratosis congénita?

No existe cura en este momento para la disqueratosis congénita. El tratamiento tiene como objetivo mantener la función de la médula ósea, ya que esta es la principal causa de muerte:

• Oximetolona: un esteroide anabólico que ayuda al funcionamiento de la médula ósea en dos tercios de los pacientes durante varios años.
• Hematopoyético groeifactoren - eritropoyetina, granulocyt macrofaag factor estimulante de colonias y factor estimulante de colonias de granulocitos.
• Beenmerg transplantatie - esto era invariablemente fatal en la disqueratosis congénita debido a la rápida ontwikkelen de insuficiencia hepática o fibrosis pulmonar postrasplante. Ahora se ha reconocido que esto se debió a la intolerancia al pretrasplante. chemotherapie mij radiotherapie. Los trasplantes de médula ósea se han realizado con éxito en un pequeño número de pacientes con disqueratosis congénita con una terapia previa al trasplante menos agresiva.

Aunque la disqueratosis congénita parecería ser una condición ideal para la terapia génica, no Voortgang se ha hecho en esta dirección todavía.

El asesoramiento genético es importante para la planificación de futuros embarazos. El diagnóstico prenatal se ha logrado con éxito.

¿Cuál es el resultado de la disqueratosis congénita?

El grado de gravedad y la edad al morir es bastante variable. Algunas formas son más leves con la supervivencia hasta los cuarenta; otros son fatales en la infancia. Las principales causas de muerte son la insuficiencia de la médula ósea en un 75-80% (debido al aumento gevoeligheid a infectie of bloeding), fibrosis pulmonar en un 10-15% o cáncer en un 10%.

¿Cómo surge la disqueratosis congénita?

El telómero es una región de herhalende DNA que forma una capa sobre el extremo de un cromosoma en las células normales. Protege el extremo del cromosoma y asegura su estabilidad. La célula normal se divide unas 50 veces durante su vida. El telómero se acorta con cada división celular. Finalmente, el acortamiento de los telómeros da como resultado un ADN dañado que ya no puede dividirse; por lo tanto, el acortamiento de los telómeros se asocia con mobiele telefoon envejecimiento.

EEN enzym llamada telomerasa previene el acortamiento de los telómeros. Es secretado por algunas células madre y casi todas las células cancerosas, lo que les permite seguir dividiéndose.

Actualmente se han identificado mutaciones en seis genes que codifican eiwitten involucrado en el mantenimiento de los telómeros.

• La mayoría de las mutaciones afectan a la telomerasa. Sin una telomerasa eficaz, la longitud de los telómeros se acorta con cada división celular y rápidamente se vuelve tan corta que la célula muere mucho antes de lo normal. Esto es más importante en las células que se dividen mucho, como la médula ósea y la piel.
• Otras mutaciones afectan al eiwit 'refugio' que protege los telómeros del daño causado por los mecanismos de reparación del ADN.