Terapie adiuvanti per il melanoma

Che cos'è assistente terapia?

La terapia adiuvante è definita come un trattamento somministrato dopo la terapia iniziale. In caso di cutaneo melanoma, la terapia adiuvante è una forma di trattamento considerata dopo un intervento chirurgico completo escissione melanoma (trattamento di prima linea) [1].

L'immunoterapia adiuvante mira ad eliminare i residui microscopico cellule di melanoma attraverso il sistema immunitario, per ridurre il rischio di Cancro ricomparsae per migliorare le possibilità complessive di guarigione. [1].

Chi utilizza le terapie adiuvanti?

Le indicazioni per considerare le terapie adiuvanti per il melanoma cutaneo includono [1–3]:

• Sfavorevole trova malattia - melanoma di spessore intermedio (Spessore Breslow > 1 mm) con o senza addizionale patologico previsione fattori come ulcerazione o aumentato mitotico Velocità
• Fase III metastatico melanoma (questo è quando c'è istologico evidenza di melanoma a livello regionale linfa nodo/ i, in transito o satellitare metastasi)
• Melanoma localizzato con alto rischio di recidiva locale a causa di margini di escissione inadeguati o perineurale invasione (chiamata anche neurotropismo).

Quali sono le terapie adiuvanti per il melanoma?

Immunoterapia diretta dal conducente e terapia del cancro mutazioni hanno mostrato un beneficio nel melanoma metastatico in stadio IV (quando metastasi sono stati rilevati). È stato anche riportato che la terapia adiuvante riduce il rischio relativo di recidiva da un 40% nel melanoma metastatico di stadio III con una riduzione assoluta da 15 a 25% del rischio di recidiva locale ea distanza. I dati sulla sopravvivenza globale non sono ancora stati riportati per l'immunoterapia, ma si osservano benefici significativi in termini di sopravvivenza globale con dabrafenib e trametinib in combinazione con adiuvante BRAF-mutante melanoma metastatico in stadio III.

I risultati del trattamento adiuvante sono stati pubblicati utilizzando l'immunoterapia, terapia miratao radioterapia che è stato somministrato per un totale di 12 mesi.

Immunoterapia

Esistono due tipi di immunità controllo inibitori, a partire dal 2019.

• il citotossico T-Linfocita-associato proteina 4 (CTLA4) anticorpo, ipilimumab (Yervoy^®) [4].
• Morte cellulare programmata proteina 1 (PD1) anticorpi:
  • Nivolumab (Opdivo^®) [4]
  • Pembrolizumab (Keytruda^®) [5].

Immunoterapie vengono somministrati per infusione endovenosa ogni tre settimane [4].

Terapie mirate

Le terapie mirate bloccano la via della protein chinasi (MAP) attivata dal mitogeno [6].

• Inibitori BRAF Includono dabrafenib, vemurafenib e encorafenib.
• MEK gli inibitori includono trametinib, cobimetinib e binimetinib.

Gli inibitori di BRAF vengono somministrati per via orale due volte al giorno; un MEK inibitore di solito viene assunto per via orale una volta al giorno [8]. Un inibitore di BRAF e MEK sono generalmente usati insieme nella terapia di combinazione per limitare il tumore resistenza alla terapia con un singolo agente [7].

Radioterapia

Stereotassico La radioterapia a fasci esterni può essere considerata dopo terapeutico linfoadenectomia per ridurre il tasso nodale recidiva, in particolare quando c'è un extranodale estensione del melanoma metastatico [8,9].

Quali sono i file controindicazioni con terapie adiuvanti?

La terapia aggiuntiva (malattia in stadio I / IIA) non è generalmente offerta ai pazienti con melanoma a basso rischio o localizzato in modo sottile [1,2].

Le controindicazioni relative all'uso dell'immunoterapia includono:

• Gravidanza: a causa di preoccupazioni per la possibile perdita della madre immunologico tolleranza a un feto [10]
• Una storia di scarsamente controllato o incontrollato autoimmune Malattia: l'attivazione del sistema immunitario attraverso l'immunoterapia può portare ad un peggioramento della malattia autoimmune. [undici]
• Organo trapianto - Sono stati segnalati casi isolati di rigetto rapido dell'organo trapiantato quando sono stati utilizzati inibitori del checkpoint. L'immunoterapia può ancora essere considerata in renale trapianto pazienti se lo sono anche loro dialisi candidati [12]
• Un grave o pericoloso per la vita reazione avversa precedente immunoterapia [13].

La terapia mirata con gli inibitori di BRAF è controindicato per pazienti senza controller BRAF V600 mutazione [7].

Che cos'è neoadiuvante terapia?

A differenza della terapia adiuvante, che viene somministrata dopo l'intervento chirurgico per rimuovere il melanoma, la terapia neoadiuvante è a induzione trattamento è iniziato prima della scissione. Tipicamente utilizzato quando il primario il melanoma lo è non resecabile (cioè è un tumore di grandi dimensioni, il difetto di escissione non può essere chiuso o l'asportazione sarebbe esteticamente inaccettabile) o quando qualsiasi nodo o viscerale Le metastasi del melanoma sono troppo voluminose per essere rimosse in sicurezza. L'intento della terapia neoadiuvante è quello di ridurre il tumore per consentire l'intervento chirurgico. [14].

Quali sono i vantaggi della terapia adiuvante per il melanoma metastatico in stadio III?

I primi risultati dei programmi di ricerca clinica stanno dimostrando benefici consistenti e clinicamente significativi di terapie mirate e immunoterapie nel melanoma metastatico in stadio III quando il melanoma è stato completamente resecato.

Immunoterapia

I dati della ricerca iniziale sull'immunoterapia con ipilimumab nel melanoma metastatico in stadio III provengono da due studi principali. La probabilità di sopravvivenza globale a 5 anni è migliorata di 28% e il rischio di recidiva di melanoma metastatico a 5 anni è migliorato di 24% in quelli randomizzato ipilimumab rispetto a placebo [15].

• Nello studio CheckMate 238, la sopravvivenza libera da recidiva è stata ridotta di 35% in quelli randomizzati a ricevere nivolumab rispetto a ipilimumab con una riduzione nei casi gravi. eventi avversi [4].
• Nello studio KEYNOTE-054, i pazienti randomizzati a pembrolizumab hanno avuto una riduzione di 43% del rischio di recidiva o morte rispetto al placebo. [5].

Terapia mirata

Studi sui doppi inibitori BRAF e BRAF / MEK inibizione per i pazienti con melanoma metastatico in stadio III sono stati eseguiti prima degli studi di immunoterapia. I risultati principali sono elencati di seguito. Il costante miglioramento della sopravvivenza globale (OS) dei pazienti è stato dimostrato con l'uso dell'inibizione MEK / BRAF come agente singolo rispetto al placebo. Questo beneficio è stato aumentato dalla doppia inibizione [7,16]. A causa degli effetti negativi della terapia mirata, potrebbe essere necessario interrompere uno dei componenti. [17].

CR: risposta completa; PR: risposta parziale; CR + PR%: percentuale di pazienti con risposta parziale o completa; PFS: sopravvivenza libera da progressione; SG: sopravvivenza globale

Radioterapia adiuvante

Locale controllo del melanoma può essere migliorato con la radioterapia adiuvante se il rischio di recidiva locale rimane inaccettabilmente alto dopo l'escissione chirurgica, come nel caso di:

• Inadeguato ampia scollatura margini, spesso a causa di limitazioni anatomiche o estetiche intorno all'occhio /congiuntiva, naso, labbra o orecchie [21]
• satelite lesioni
• Neurotropismo (invasione perineurale) in istologia [8,9]
• Desmoplastico melanoma, a causa della sua tendenza alla recidiva locale.

Sebbene studi randomizzati controllati non abbiano valutato il beneficio della radioterapia adiuvante, diverse grandi coorti osservazionali hanno riportato risultati positivi con un miglioramento da 50% a 85% nel rischio di recidiva locale. È stata anche osservata la possibile evidenza di una diminuzione della recidiva dei linfonodi [22-24].

Il negozio infiammatorio Gli effetti che ne derivano della radioterapia possono fornire una spinta sinergica al efficacia immunoterapia [25,26]. Sono in corso ulteriori ricerche per valutarne i benefici. [27.28].

Quali sono gli svantaggi delle terapie adiuvanti?

I vantaggi comparativi dell'immunoterapia con quella tradizionale chemioterapia hanno cambiato le regole del gioco per il trattamento del melanoma metastatico in alcuni pazienti. Tuttavia, in molti pazienti, il melanoma non risponde all'immunoterapia o risponde solo parzialmente. Inoltre, le terapie mirate sono indicate solo per coloro il cui melanoma porta la mutazione driver BRAF V600 (approssimativamente da 40 a 50% di melanomi cutanei) [29].

Restano domande a cui rispondere sulla terapia adiuvante per il melanoma.

• L'immunoterapia adiuvante migliora la sopravvivenza globale per i pazienti con melanoma metastatico in stadio III?
• È meglio somministrare l'immunoterapia adiuvante per il melanoma metastatico in stadio III o attendere che si sviluppi la malattia da melanoma metastatico in stadio IV?
• Se un paziente ha una mutazione BRAF V600, dovremmo usare prima la terapia mirata o l'immunoterapia?
• L'immunoterapia adiuvante o la terapia mirata ridurrebbe il rischio di malattia se usata in una fase precoce del melanoma? Attualmente, uno studio sta reclutando partecipanti per rispondere a questa domanda nel melanoma in stadio IIB-C (2019).

Quali sono gli effetti collaterali e i rischi delle terapie adiuvanti?

I trattamenti adiuvanti sono generalmente ben tollerati con un termine relativamente più breve tossicità con inibizione combinata BRAF / MEK rispetto all'immunoterapia; tuttavia, esiste il rischio di tossicità permanente con l'immunoterapia adiuvante.

Effetti collaterali dell'immunoterapia

L'immunoterapia può causare effetti collaterali dovuti all'attivazione immunitaria [13,30]. I tassi descritti di seguito si riferiscono agli inibitori della PD1 (nivolumab e pembrolizumab); Gli eventi avversi correlati al sistema immunitario tendono ad essere più frequenti con l'inibizione di CTLA-4 (ipilimumab).

• Affaticamento ~ 25% con un inibitore PD1
• Pelle: prurito, dermatiteo vitiligine in ~ 34%
• Tratto gastrointestinale: colite causare diarrea su un 13% (il rischio è maggiore con la combinazione di ipilimumab e nivolumab)
• Tiroide disfunzione: ipertiroidismo o ipotiroidismo a ~ 10%
• Artralgia ~ 7%
• Epatite 5-10%
• Polmonite 2-4%
• Miosite
• Acuto danno renale
• Raramente, ipofisite.

Vedi anche Effetti avversi cutanei degli inibitori del checkpoint.

Effetti collaterali delle terapie mirate

La combinazione di dabrafenib / trametinib causa i seguenti effetti avversi [17].

• Piressia
• Fatica
• Nausea
• Mal di testa
• Diarrea
• Vomito
• Artralgia
• Dermatite
• Nuovo cancro della pelle della pelle, in particolare squamoso cellula carcinoma (un BRAF effetto inibitorio)
• Effetti cardiaci (disfunzione ventricolare sinistra)
• Oculare effetti (visione offuscata, corioretinopatia)
• Polmonare effetti (interstitial malattia polmonare, polmonite).

Effetti collaterali della radioterapia

Gli effetti collaterali acuti della radioterapia possono includere [31,32]:

• Peeling
• Eritema
• Relativo all'organo infiammazione e edema (per esempio, esofagite, mucosite, polmonite)
• Fatica.

Gli effetti collaterali tardivi della radioterapia possono includere:

• Ipopigmentazione o iperpigmentazione
• Telangiectasia
• Epidermico atrofia e fragilità
• Alopecia e sudore ghiandola atrofia
• Necrosi di Tessuto morbido, cartilagine o ossa
• Radiazione indotta malignità - cellule squamose carcinoma, basale carcinoma cellulare.