Evidenze chiave dagli studi clinici per ixekizumab

introduzione

Ixekizumab (Taltz^®) è un umanizzato monoclonale immunoglobuline GRAMMO anticorpo sviluppato da Eli Lilly and Company che è stato approvato negli Stati Uniti (marzo 2016) e in Europa (aprile 2016) come trattamento per targa psoriasi.

Ixekizumab è un inibitore di interleuchina-17A (IL-17A), un pro-infiammatorio citochina chi ha un ruolo in sviluppo di varie condizioni infiammatorie, inclusa la psoriasi.

il efficacia di ixekizumab come trattamento per la psoriasi a placche da moderata a grave è stato valutato in tre randomizzato placebo-Prove controllate, UNCOVER-1, UNCOVER-2 e UNCOVER-3. UNCOVER-2 e UNCOVER-3 hanno anche confrontato ixekizumab con etanercept.

Esperienza di sperimentazione clinica

UNCOVER-1: efficacia e Reazioni avverse

Uncover-1 era un futuro, doppio cieco, studio multicentrico composto da 1.296 pazienti randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere rispettivamente ixekizumab 80 mg ogni due settimane (Q2W), ixekizumab 80 mg ogni quattro settimane (Q4W) o placebo.

• I pazienti nei gruppi di ixekizumab hanno ricevuto una singola dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 seguita da 80 mg ogni 2 settimane o 4 settimane.
• Tutti i pazienti ne hanno ricevuti due sottocutaneo iniezioni (ixekizumab o placebo) alla settimana 0 e un'iniezione sottocutanea (ixekizumab o placebo) alle settimane 2, 4, 6, 8 e 10.
• In questo studio, ilprimario L'endpoint di efficacia a 12 settimane era un miglioramento di 75% nel Composite Psoriasis Area Severity Index (PASI) punteggio e almeno un aumento di 2 punti base su Static Physician's Global Assessment (sPGA) 0 o 1.
• Il PASI misura l'estensione e la gravità della psoriasi valutando il rossore, lo spessore e la desquamazione medi della pelle. lesioni (ciascuno classificato da zero a quattro scala), ponderato dalla superficie corporea della pelle colpita.
• sPGA è la valutazione del medico della gravità delle lesioni psoriasiche di un paziente in generale in un momento specifico ed è una misura richiesta utilizzata dalla FDA per valutare l'efficacia.
• 89.11PT1T e 82.61PT1T dei pazienti trattati con ixekizumab una volta ogni 2 (n = 433) o 4 (n = 432) settimane, rispettivamente per 12 settimane, hanno ottenuto un miglioramento PASI di ≥751PT1T (PASI 75) rispetto a 3.5% dei riceventi placebo ( n = 431; p <0,001 para ambos regímenes de ixekizumab frente a placebo).
• La percentuale di raggiungimento di sPGA 0 o 1 è stata rispettivamente di 81,8% e 76,4% per ixekizumab Q2W e Q4W, rispetto a 3,2% in quelli che assumevano placebo (P <0,001 frente a placebo).
• Dopo 12 settimane, i pazienti che hanno risposto a ixekizumab sono stati randomizzati a 48 settimane di trattamento con ixekizumab 80 mg ogni 4 (n = 229) o 12 (n = 227) settimane o placebo (n = 226).
• Alla settimana 60, sPGA di 0 o 1, PASI 75 e PASI 100 sono stati mantenuti rispettivamente a 72,9, 77,7 e 52% di riceventi ixekizumab.
• Più comuni (> 1%) eventi avversi Li avevamo rinofaringite, eritema e dolore al sito di iniezione.
• Le proporzioni dei pazienti con candida. infezione a 12 settimane erano rispettivamente 0,91 PT1 e 0,61 PT1 per ixekizumab Q2W e ixekizumab Q4W, rispetto a 0,51 PT1 per il placebo.
• Evento avverso i confronti non sono statisticamente significativi in quanto lo studio è stato progettato per rilevare differenze di efficacia piuttosto che tassi di eventi avversi.

UNCOVER-2: efficacia ed eventi avversi

Nello studio UNCOVER-2, 1.224 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere placebo sottocutaneo (n = 168), etanercept (n = 358) o ixekizumab ogni 2 settimane (Q2W; n = 351) o ogni 4 settimane (Q4W; n = 347) .

• I partecipanti hanno ricevuto placebo per via sottocutanea, etanercept (50 mg due volte a settimana) o un'iniezione di ixekizumab da 80 mg ogni due settimane o ogni quattro settimane dopo una dose iniziale di 160 mg.
• L'accecamento è stato mantenuto con un design a doppio manichino.
• Gli endpoint co-primari di efficacia erano le percentuali di pazienti che raggiungevano un punteggio sPGA di 0 o 1 e un miglioramento PASI di 75% o superiore alla settimana 12. L'analisi era per intention-to-treat.
• PASI 90, PASI 100, Scala di valutazione numerica per prurito e Dermatologia Indice di qualità della vita (DLQI) sono stati inclusi come endpoint secondari nello studio.
• A 12 settimane, lo studio ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa di ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane e ixekizumab 80 mg ogni 4 settimane rispetto al placebo.
• La percentuale di pazienti che hanno raggiunto PASI 75 è stata rispettivamente di 89,71 PT1T e 77,51 PT1T per ixekizumab Q2W e Q4W, rispetto a 2,41PT1T nel placebo (P <0,0001 frente a placebo).
• La percentuale di raggiungimento di sPGA 0 o 1 è stata rispettivamente di 83,2% e 72,9% per ixekizumab Q2W e Q4W, rispetto a 2,4% nel placebo (P <0,0001 frente a placebo).
• Entrambi i regimi di dosaggio di ixekizumab erano statisticamente più alto al placebo in termini di PASI 90, PASI 100 e DLQI (P <0,0001 frente a placebo).
• Rispetto a etanercept 50 mg due volte a settimana, ixekizumab 80 mg ogni due settimane e quattro settimane si è dimostrato statisticamente superiore in termini di percentuale di pazienti che hanno raggiunto PASI 75 e sPGA 0 o 1 alla settimana 12 (P <0,0001 frente a etanercept).
• A 12 settimane, una percentuale maggiore di pazienti trattati con ixekizumab 80 mg ogni due settimane e 80 mg ogni quattro settimane ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento (rispettivamente 61,7% e 58,8%) rispetto al placebo.
• Gli eventi avversi più comuni sono stati nasofaringite, reazione al sito di iniezionee mal di testa.
• Infezioni sono stati riportati in (29,71 TP1T e 28,81 TP1T, pazienti rispettivamente) che hanno ricevuto ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane e 80 mg ogni 4 settimane rispetto al placebo (27,51 TP1T).
• Le proporzioni di pazienti con un'infezione da candida a 12 settimane erano rispettivamente 1,5% e 0,3% per ixekizumab Q2W e ixekizumab Q4W, rispetto a 0,6% per il placebo.
• Tutti Candida le infezioni sono state di intensità da lieve a moderata e si sono risolte senza interruzione del trattamento.
• I tassi di eventi avversi gravi a 12 settimane erano 1,4%, 2,3% e 1,2% per i pazienti che ricevevano rispettivamente ixekizumab Q2W, ixekizumab Q4W o placebo.
• A 12 settimane, neutropenia è stato riportato in 8,6% di pazienti che assumevano ixekizumab Q2W e 7,6% di pazienti che assumevano ixekizumab Q4W, rispetto a 4,8% di pazienti che assumevano placebo.
• I casi di neutropenia erano lievi e transitoriosenza infezioni associate.
• È importante notare che i confronti degli eventi avversi non erano statisticamente significativi, poiché gli studi erano in grado di rilevare differenze di efficacia piuttosto che tassi di eventi avversi.

UNCOVER-3: efficacia ed eventi avversi

I pazienti in UNCOVER-3 sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 193), etanercept (n = 382), ixekizumab ogni 2 settimane (Q2W; n = 385) o ixekizumab ogni 4 settimane (Q2W; n = 386).

• Gli endpoint primari e secondari di efficacia erano gli stessi di UNCOVER-2.
• Come gli studi precedenti, anche UNCOVER-3 ha mostrato una superiorità statisticamente significativa di ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane e ixekizumab 80 mg ogni 4 settimane rispetto al placebo.
• La percentuale di pazienti che hanno raggiunto PASI 75 è stata rispettivamente di 87,31PT1T e 84,21PT1T per ixekizumab Q2W e Q4W, rispetto a 7,31PT1T in quelli che assumevano placebo (P <0,0001 en comparación con placebo).
• La percentuale di raggiungimento di sPGA 0 o 1 è stata rispettivamente di 80,5% e 75,4% per ixekizumab Q2W e Q2W, rispetto a 6,7% per il placebo (P <0,0001 frente a placebo).
• Entrambi i regimi di ixekizumab erano statisticamente superiori al placebo in termini di PASI 90, PASI 100 e DLQI (P <0,0001 frente a placebo).
• Come in UNCOVER-2, ixekizumab 80 mg ogni due settimane e quattro settimane si è dimostrato statisticamente superiore a etanercept 50 mg due volte a settimana, in termini di percentuale di pazienti che hanno raggiunto PASI 75 e sPGA 0 o 1 alla settimana 12 (P <0,0001 frente a etanercept).
• Gli eventi avversi più comuni sono stati nasofaringite, reazione al sito di iniezione, infezione delle vie respiratorie superiori e cefalea.
• A 12 settimane, una percentuale maggiore di pazienti trattati con ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane e 80 mg ogni 4 settimane ha manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento (53,41 TP1T e 56,31 TP1T, rispettivamente) o infezioni (21,41 TP1T e 23,01 TP1T, rispettivamente) , rispetto al placebo (rispettivamente eventi: 36.3%, infezioni: 14.0%).
• Le proporzioni di pazienti con Candida L'infezione a 12 settimane è stata rispettivamente di 1,8% e 0,8% per ixekizumab Q2W e ixekizumab Q4W, rispetto a 0,5% per il placebo.
• I tassi di eventi avversi gravi a 12 settimane erano 2,3, 1,6 e 2,6% per i pazienti che ricevevano rispettivamente ixekizumab Q2W, ixekizumab Q4W o placebo.
• A 12 settimane, è stata segnalata neutropenia in 8,9% dei pazienti che assumevano ixekizumab Q2W e 9,5% dei pazienti che assumevano ixekizumab Q4W, rispetto a 1,0% dei pazienti che assumevano placebo.
• I casi di neutropenia sono stati lievi e transitori, senza infezioni associate.
• I confronti degli eventi avversi non sono statisticamente significativi poiché lo studio è stato progettato per rilevare differenze di efficacia piuttosto che eventi avversi tra trattamento e placebo.
• Un riepilogo dei risultati di efficacia per UNCOVER 1, 2 e 3 alla settimana 12 è presentato nella Tabella 1.

Tabella 1: Risultati di efficacia alla settimana 12 negli adulti valutabili con psoriasi a placche negli studi 1, 2 e 3

N = numero di pazienti nella popolazione intention-to-treat

Risultati degli eventi avversi raggruppati in UNCOVER 1, 2 e 3

Eventi avversi

La tabella 2 riassume le reazioni avverse che si sono verificate con una frequenza ≥ 1% nella proporzione combinata di pazienti nel gruppo ixekizumab rispetto a etanercept e placebo durante un periodo di trattamento di 12 settimane.

Tabella 2: Reazioni avverse nel gruppo TALTZ ≥1% rispetto al placebo negli adulti con psoriasi a placche negli studi 1, 2 e 3

* Il gruppo delle infezioni del tratto respiratorio superiore comprende nasofaringite e infezione da rinovirus.

Direzioni future per ixekizumab

• Un'ampia percentuale di pazienti affetti da psoriasi ottiene una pelle chiara o quasi chiara durante il trattamento con ixekizumab in modo rapido e prolungato, supportando l'idea che IL-17A svolga un ruolo centrale nella psoriasi. immunopatogenesi.
• Ixekizumab 80 mg ogni 2 settimane e ixekizumab 80 mg ogni 4 settimane si sono dimostrati più efficaci in termini di PASI 75, PASI 90 e PASI 100 alla settimana 12 rispetto a etanercept 50 mg due volte a settimana o al placebo. I risultati vengono mantenuti fino alla settimana 60 e oltre.
• Secukinumab è attualmente l'unico altro inibitore della via dell'IL-17 approvato dalla FDA statunitense per il trattamento della psoriasi a placche.
• Ad oggi, non sono stati effettuati confronti testa a testa di questi farmaci per verificare direttamente l'efficacia e la sicurezza di un agente rispetto all'altro.
• Uno studio clinico di fase III ha mostrato che ixekizumab era statisticamente superiore al placebo nel trattamento di pazienti con psoriasi attiva. artrite a 24 settimane, misurata dalla percentuale di pazienti che hanno ottenuto un American College of Reumatologia Risposta di potenziamento 20% (ACR20).
• Pertanto, ixekizumab può anche servire ad alleviare i sintomi dell'artrite psoriasica e ridurre il rischio di eventi cardiovascolari associati a livelli elevati di IL-17, nei pazienti con psoriasi.