Invoering
In maart 2018 kreeg tildrakizumab (Ilumya™; Sun Pharma, Mumbai, India) goedkeuring van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van matige tot ernstige ziekten. nummerplaat psoriasis bij kandidaat-patiënten systemisch therapie of fototherapie. Dit monoklonaal antilichaam, dat selectief bindt aan de p19-subeenheid van interleukine (IL) 23 en remt de interactie ervan met IL-23 ontvanger, is gelicentieerd door Zon Pharma van Merck en Co. (New Jersey, VS) in 2014.
Tildrakizumab is de tweede goedgekeurde biologische therapie die selectief alleen IL-23 blokkeert cytokine die een sleutelrol speelt bij plaque psoriasis.
Tildrakizumab kreeg goedkeuring van de FDA op basis van zijn veiligheid en effectiviteit gegevens uit de reSURFACE fase III klinische onderzoeken waarin tildrakizumab werd vergeleken met placebo en etanercept. In beide onderzoeken werd tildrakizumab geassocieerd met significante verbeteringen ten opzichte van placebo en etanercept in week 12, zoals gemeten aan de hand van de psoriasisgebiedgevoeligheidsindex (PASI) en Physician Global Assessment (PGA)-scores.
Almirall heeft rechten over ontwikkelen en het medicijn in Europa op de markt brengen. Almirall heeft het medicijn in maart 2017 ter goedkeuring voorgelegd aan het Europees Geneesmiddelenbureau.
Tildrakizumab is momenteel niet beschikbaar in Nieuw-Zeeland.
Bewijs uit klinische onderzoeken voor tildrakizumab
De goedkeuring van tildrakizumab was gebaseerd op twee fase III-onderzoeken.
- reSURFACE 1 evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van tildrakizumab vergeleken met placebo.
- reSURFACE 2 evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van tildrakizumab vergeleken met etanercept en placebo.
reSURFACE 1
- Het reSURFACE 1-onderzoek was multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, parallelle groepstest.
- reSURFACE 1 omvatte 1772 patiënten met matige tot ernstige psoriasis die willekeurig werden toegewezen aan drie behandelingsgroepen om tildrakizumab 100 mg (n = 309), tildrakizumab 200 mg (n = 308) of placebo (n = 155) te krijgen in week 0, 4 en 16.
- In week 12 stapten placebopatiënten over op 100 mg of 200 mg tildrakizumab in week 12 en 16.
- primair De eindpunten waren het percentage patiënten in elke groep dat een verbetering van 75% in de PASI-score (PASI 75) en een PGA-score (Physician Global Assessment) van 0 of 1 bereikte met een scorevermindering van > 2. baseren op 12 weken.
- Na 12 weken bereikte een significant hoger percentage patiënten in beide tildrakizumabgroepen PASI 75 en een PGA-score van 0 of 1 vergeleken met placebo (PASI 75: 100 mg 64%, 200 mg 62%, placebo 6%; p <0,001; PGA puntuación de 0 o 1: 100 mg 59%, 200 mg 58%, placebo 7%; p <0,001).
reSURFACE 2
- Het reSURFACE 2-onderzoek omvatte 1.090 patiënten met matige tot ernstige psoriasis die willekeurig werden toegewezen aan een van de volgende behandelingsgroepen: placebo, tildrakizumab 100 mg of tildrakizumab 200 mg, in week 0, 4 en 16, of etanercept 50 mg tweemaal per week voor 12 weken gevolgd door één keer per week tot week 28.
- Co-primaire eindpunten waren vergelijkbaar met reSURFACE 1.
- In week 12 werd PASI 75 bereikt door een significant hoger percentage patiënten in de tildrakizumab-groepen vergeleken met de placebo- en etanercept-groepen (100 mg 61%, 200 mg 66%, etanercept 48%, placebo 6%; p <0,0001 para las comparaciones de ambos grupos de tildrakizumab versus placebo; p <0,0001 para 200 mg versus etanercept yp = 0,0010 para 100 mg versus etanercept).
- Dit was ook het geval voor het percentage patiënten dat een PGA-score van 0 of 1 bereikte in week 12 (tildrakizumab 100 mg 55%, tildrakizumab 200 mg 59%, placebo 4%; p <0,001) y en la semana 28 (tildrakizumab 100 mg 66%, tildrakizumab 200 mg 71%, etanercept 48%; p <0,001).
- Het percentage patiënten met minstens één nadelige gebeurtenis in elke behandelgroep in week 12 was als volgt: tildrakizumab 100 mg 44,3%, tildrakizumab 200 mg 49,4%, placebo 55,1%, etanercept 54,0%. Eén sterfgeval vond plaats bij een patiënt met een alcoholist cardiomyopathie Y lever steatose in de groep die tildrakizumab 100 mg kreeg en de doodsoorzaak was niet vastgesteld.
Bijwerkingen - klinische proefervaring
Aangezien klinische proeven worden uitgevoerd onder zeer uiteenlopende omstandigheden, tegengestelde reactie De cijfers die in klinische onderzoeken met het ene geneesmiddel zijn waargenomen, kunnen niet direct worden vergeleken met de cijfers in klinische onderzoeken met een ander geneesmiddel en zijn mogelijk niet een weerspiegeling van de in de praktijk waargenomen cijfers.
Gegevens uit gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-onderzoeken werden samengevoegd om de veiligheid van tildrakizumab te beoordelen. De volgende tabel geeft een samenvatting van de bijwerkingen die optraden met een snelheid van minstens 1% en met een hogere frequentie in de tildrakizumab 100 mg-groep vergeleken met placebo.
Tafel. Bijwerkingen bij ≥ 1% van met tildrakizumab behandelde proefpersonen
| Tegengestelde reactie | Tildrakizumab 100 mg (n = 705) | Placebo |
|---|---|---|
| bovenste luchtwegen infecties | 98 (14%) | 41 (12%) |
| Reacties op de injectieplaats | 24 (3%) | 7 (2%) |
| Diarree | 13 (2%) | 5 (1%) |
Luchtweginfecties waargenomen als bijwerking bij patiënten behandeld met tildrakizumab zijn onder meer:
- Nasofaryngitis
- bovenste luchtwegen infectie
- Virale infectie van de bovenste luchtwegen
- Faryngitis.
Reacties op de injectieplaats waargenomen als bijwerkingen bij patiënten behandeld met tildrakizumab zijn onder meer:
- urticaria
- pruritus
- Erytheem
- Ontsteking
- Oedeem
- Zwelling
- blauwe plekken
- Hematoom
- Bloeding.
De bijwerkingen die optraden in <1% del grupo de tildrakizumab y en una tasa mayor que en el grupo de placebo incluyen:
- Duizeligheid
- Pijn in de ledematen.
Gevallen van angio-oedeem Y scherp Netelroos is voorgekomen bij proefpersonen die in klinische onderzoeken met tildrakizumab werden behandeld. Indien een ernstige overgevoeligheid Als er een reactie optreedt, moet de medicatie onmiddellijk worden gestaakt en moet een passende behandeling worden gestart.
Het aantal ernstige infecties bij patiënten in de tildrakizumabgroep en de placebogroep was ≤ 0,3%. Behandeling met tildrakizumab mag niet worden gestart bij patiënten met een klinisch significante actieve infectie totdat de infectie is verdwenen of op de juiste manier is behandeld.
Tildrakizumab: het toekomstige potentieel
Fase III-onderzoeken met tildrakizumab hebben veelbelovende resultaten opgeleverd met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van tildrakizumab op de korte termijn. Er zijn echter grotere langetermijnstudies en bewijsmateriaal uit de dagelijkse praktijk nodig om deze aannames te bevestigen. Vergelijkende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met huidige behandelingen, zoals ustekinumab en guselkumab, zijn nodig om de relatieve werkzaamheid van tildrakizumab te begrijpen. Het belangrijkste voordeel van tildrakizumab is dat het wordt gedoseerd in een onderhoudsschema van 12 weken (vergelijkbaar met ustekinumab), en dit bevordert waarschijnlijk de therapietrouw.
Als het begrip van immunopathogenese Naarmate psoriasis groeit, is de nadruk verschoven naar meer specifieke doelwitten voor psoriasismedicijnen. De IL-23/IL-17-as wordt momenteel als cruciaal beschouwd in de pathogenese van psoriasis.
Middelen die zich richten op de p40-subeenheid die gemeenschappelijk is voor IL-12 en IL-23 (zoals ustekinumab) hebben een robuuste klinische activiteit getoond. Selectiviteit voor IL-23p19 zou echter voordelen kunnen bieden op het gebied van werkzaamheid en veiligheid met betrekking tot anti-p40-blokkade. Stroomopwaarts werken in de IL-23/IL-17 cytokineroute zal waarschijnlijk de expressie van meerdere pro-opruiend cytokinen acteren keratinocyten, waaronder IL-17F, IL-21 en IL-22, naast IL-17A.
Op basis van die kennis is selectieve targeting van de IL-23p19-subeenheid aantrekkelijk gebleken therapeutisch optie en leidde tot ontwikkelen van een nieuwe categorie biologische middelen (bijvoorbeeld guselkumab en tildrakizumab) voor de behandeling van matige tot ernstige psoriasis. Veiligheidsgegevens tot nu toe suggereren dat deze geneesmiddelen mogelijk enkele van de nadelige effecten missen van de IL-17A-blokkade die is aangetoond door secukinumab en brodalumab (bijv. mucocutaan candida-infecties of het veroorzaken of verergeren van een inflammatoire darmziekte).
Biologische geneesmiddelen die zich op deze cytokines en hun receptoren richten, zijn in klinische onderzoeken effectief en veilig gebleken en hebben een grotere werkzaamheid geboden dan reeds bestaande biologische geneesmiddelen, zoals blijkt uit het grote aantal patiënten dat niet alleen PASI 75 bereikt, maar ook 90% en 100%. van verbetering. in de PASI-score (PASI 90 en PASI 100).
