Pembrolizumab

Wat is pembrolizumab?

Pembrolizumab (voorheen bekend als lambrolizumab; handelsnaam Keytruda®) is een medicijn op de markt gebracht door Merck en Co (New Jersey, VS) dat zich richt op geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) ontvanger. Het geneesmiddel is bedoeld voor gebruik bij de behandeling metastatisch melanoma.

Op 4 september 2014 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) pembrolizumab goed als baanbrekende therapie voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom. Het werd in september 2015 in Nieuw-Zeeland goedgekeurd voor gebruik bij gevorderd melanoom en werd gefinancierd door de New Zealand Pharmaceutical Management Agency (PHARMAC) voor sommige patiënten met inoperabel of gemetastaseerd melanoom sinds september 2016. Pembrolizumab wordt ook gebruikt voor gemetastaseerde niet-kleincellige longaandoeningen. carcinoom, enkele Hodgkin-gevallen lymfoom, urotheelcarcinoom (maart 2018) en huid geschubd cellulair carcinoom (FDA, juni 2020). Pembrolizumab wordt onderzocht bij andere maligniteiten. Er is gemeld dat het enig effect heeft bij gemetastaseerde patiënten. Merkel cel carcinoom.

Welke melanoompatiënten hebben baat bij behandeling met pembrolizumab?

Pembrolizumab is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom.

Zie het belangrijkste bewijs uit klinische onderzoeken met pembrolizumab.

Gecombineerde therapie met anderen immunologisch medicijnen en geregisseerd kanker De therapie wordt momenteel onderzocht en kan de responspercentages verbeteren.

Hoe werkt pembrolizumab?

De geprogrammeerde doodsreceptor (PD-1) is een oppervlak molecuul Uitgedrukt in antigeen-gestimuleerd T-cellen zoveel als monocyten, B-cellenY dendritische cellen. In normale cellen fungeert de PD-1-receptor als een immuuncontrolepuntreceptor die zelftolerantie van T-cellen mogelijk maakt, waardoor auto immuun reacties.

Wanneer het niet gebonden is, maakt PD-1 de normale reactie mogelijk T-cellen verder gaan. De binding van PD-1 aan zijn liganden, geprogrammeerde doodsreceptorligand 1 (PD-L1) en geprogrammeerde celdoodligand 2 (PD-L2), onderdrukt echter de immuunrespons door stroomafwaartse signalering te induceren die de celdood remt. proliferatie van T-cellen, cytokine afgifte en cytotoxiciteit.

Abnormale expressie van PD-L1 op het oppervlak van melanoomcellen activeert PD-1 en onderdrukt het cytotoxisch T-cel activiteit. Deze T-celtolerantie maakt dit mogelijk tumor cellen om herkenning en aanval door het immuunsysteem te voorkomen.

Pembrolizumab is een zeer selectief gehumaniseerd medicijn. monoklonaal immunoglobuline G4 (IgG4) antilichaam die zich bindt aan de PD-1-receptor en de interactie met PD-L1 en PD-L2 blokkeert, waardoor de PD-1-gemedieerde route vrijkomt remming van de immuunrespons tegen tumorcellen.

Hoe wordt pembrolizumab toegediend?

• De aanbevolen dosis pembrolizumab is 2 mg/kg toegediend als intraveneuze infusie gedurende 30 minuten elke 3 weken tot progressie van de ziekte of onaanvaardbaar is. toxiciteit.
• Pembrolizumab moet worden stopgezet bij patiënten met het volgende: Bijwerkingen: Graad 2 longontsteking, Graad 2 of 3 colitis, Graad 2 nefritis, 3de graad hyperthyreoïdie, aspartaataminotransferase (AST) of alanine aminotransferase (ALT)> 3 en tot 5 keer de bovengrens van normaal (ULN), of totaal bilirubine > 1,5 en tot 3 maal de ULN. Naast het stoppen van dit medicijn, een afbouwcyclus corticosteroïden kan worden gestart.
• Pembrolizumab kan worden hervat bij patiënten bij wie de bijwerkingen herstellen tot graad 0 of 1.
• Het geneesmiddel moet definitief worden stopgezet bij bijwerkingen van graad 3 of 4 en wanneer corticosteroïde De dosis voor bijwerkingen kan binnen 12 weken niet worden verlaagd tot minder dan 10 mg/kg/dag.

Mogelijke geneesmiddelinteracties met pembrolizumab

niet formeel farmacokinetiek Er zijn geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd met pembrolizumab.

Welke bijwerkingen kan pembrolizumab veroorzaken?

In klinische onderzoeken waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) bij patiënten die elke 3 weken pembrolizumab 2 mg/kg kregen:

• Vermoeidheid
• Hoesten
• Misselijkheid
• pruritus (karbonade)
• Uitslag (Niet gespecificeerd)
• Verminderde eetlust
• Constipatie
• Artralgie
• Diarree.

De meest voorkomende (≥ 2%) ernstig Bijwerkingen van geneesmiddelen waargenomen bij pembrolizumab waren nier insufficiëntie, dyspnoe (kortademigheid), longontsteking en cellulitis. Pembrolizumab kan ook infusiereacties veroorzaken, waaronder anafylaxie.

Pembrolizumab kan ook ernstige immuungemedieerde bijwerkingen veroorzaken. Bij 411 deelnemers aan klinische onderzoeken met gevorderd melanoom die werden behandeld met pembrolizumab, omvatten ernstige immuungemedieerde bijwerkingen pneumonitis, colitis, hypofysitis (ontsteking van hypofyse klier), hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie en een ander endocrinopathieën, nefritis en hepatitis. Vervolgens zijn andere auto-immuunziekten gemeld die verband houden met pembrolizumab.

Nadelige huideffecten

In één rapport zijn bijwerkingen op de huid beschreven die optraden bij 35 van de 83 (42%) patiënten die met pembrolizumab werden behandeld. de ontwikkelen van huidproblemen ging gepaard met langere progressievrije intervallen. In casusrapporten zijn andere huidproblemen beschreven tijdens de postmarketingperiode van het geneesmiddel; Deze huidproblemen omvatten:

• morbilliform uitslag
• pruritus
• lichenoïde uitslag
• Psoriasis
• Eczeem
• vitiligo en poliose (bleken van haar)
• stomatitis
• bulleus pemfigoïd
• sarcoïde-Ik hou van granuloom
• panniculitis
• Stevens-Johnson syndroom / giftig epidermaal necrolyse
• Meerdere keratoacanthoma's.

Donker worden van het haar is gemeld bij sommige patiënten die PD-1 gebruikten remmers voor niet-kleincellige longkanker.

Zie ook Cutane bijwerkingen van checkpoint-remmers.

Het gebruik van pembrolizumab in bepaalde populaties

Zwangere vrouw

• Pembrolizumab kan schade aan de foetus veroorzaken als het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Het wordt tijdens de zwangerschap vermeld als een FDA-categorie D-medicijn.
• In dierstudies omvatten de mogelijke risico's van toediening van pembrolizumab tijdens de zwangerschap onder meer een verhoogd aantal abortussen of doodgeboorte.
• Het is bekend dat menselijk IgG, inclusief IgG4, de placenta passeert; daarom heeft pembrolizumab het potentieel om van de moeder op de moeder te worden overgedragen ontwikkelen foetus.
• Afhankelijk van het werkingsmechanisme kan blootstelling van de foetus aan pembrolizumab het risico op het ontwikkelen van immuungemedieerde aandoeningen of het verstoren van de normale immuunrespons vergroten.

zogende moeders

Het is niet bekend of pembrolizumab of zijn metabolieten Ze worden uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden, moeten moeders stoppen met het geven van borstvoeding voordat ze pembrolizumab gebruiken.

Kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab bij kinderen zijn niet vastgesteld.

Oude mensen

In een onderzoek onder 411 patiënten uit klinische onderzoeken die werden behandeld met pembrolizumab, was 39% 65 jaar of ouder. Er zijn geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit werden gemeld bij oudere patiënten en jongere patiënten.

Patiënten met nierfalen

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is er geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Patiënten met lever onbekwaamheid

Op basis van een farmacokinetische populatieanalyse is er geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte leverfunctiestoornis. Pembrolizumab is niet onderzocht bij patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie.