Genetica van basaalcelcarcinoom

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basaal cel carcinoom (BCC) es el más común maligniteit en personas de ascendencia europea y es particularmente overheersend en Australia y Nueva Zelanda. Se desconoce la causa exacta del CBC, pero el medio ambiente y genetisch factoren vatbaar maken pacientes a BCC.

Recientemente, ha habido avances en la comprensión de la moleculair genética de BCC heredado y esporádico. Mal funcionamiento de la vía de señalización hedgehog (HH) y gen mutaties aumentar el riesgo de BCC.

¿Cuál es la vía de señalización del erizo?

La vía de señalización del erizo (vía HH) influye en la differentiatie de varios tejidos durante el feto ontwikkelen.

En los adultos, continúa funcionando en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular.

El mal funcionamiento de esta vía está asociado con la malignidad humana, incluido el BCC.

¿Cómo funciona la vía de señalización HH?

El gen hedgehog en la vía HH codifica un extracelular eiwit, la proteína Sonic hedgehog (SHH). SSH se une a la membrana celular ontvanger complejo para iniciar una cascada de mobiele telefoon eventos que conducen a la celda proliferatie.

El complejo del receptor de la membrana celular consta de dos eiwitten:

• Proteína parcheada (PTCH) 1, el componente de unión al ligando del complejo del receptor hedgehog en la membrana celular
• Proteína suavizada (SMO), responsable de la transducción de la señalización del erizo hacia abajo. genen.

En el estado de reposo, PTCH1 mantiene a SMO en un estado inactivo, inhibiendo así la señalización a los genes posteriores.

En estado activo:

• SHH se une a PTCH1
• PTCH1 remming de SMO es lanzado
• La vía hedgehog se activa a través de una serie de proteínas que interactúan, incluida la proteína supresora de fusionada (SUFU), lo que a su vez conduce a la activación de transcriptie factores y la expresión de genes reguladores del ciclo celular diana.

¿Qué sucede cuando la vía HH no funciona correctamente?

El mal funcionamiento de la vía HH se asocia con neoplasias malignas humanas, incluido el CBC.

El funcionamiento normal de la vía HH puede verse alterado debido a mutaciones en los genes que codifican las proteínas PTCH1, PTCH2, SMO o SUFU.

PTCH1 Las mutaciones genéticas evitan que la proteína PTCH1 se una a SMO.

El SMO libre permite el crecimiento celular no regulado mediante la activación de lo siguiente:

• Factores de transcripción (proteínas que se unen a DNA secuencias y controleren el flujo de información genética del ADN al RNA) GLI1 (asociado a glioma oncogen 1; también llamada proteína de dedos de zinc) y GLI2
• Genes de proliferación celular (ciclina D, ciclina E, myc) y
• Reguladores del proceso que implica el crecimiento de nuevos aderen (angiogenese).

Principales genes que aumentan el riesgo de BCC

Mutaties in de PTCH1, PTCH2, HEILIGE Y SUFU los genes predisponen a los pacientes al CBC.

Patiënten met célula basal naevus syndroom (Gorlin-syndroom) nacen con un heredado mutatie de uno allel van PTCH1 gene. La mutación conduce a una autosomaal síndrome dominante de kanker aanleg. El alelo bueno restante puede sufrir mutaciones a través de UV exposición a la radiación en una vida, de modo que estos pacientes puedan ontwikkelen Tumores de BCC a una edad más temprana que la población general.

• Hasta el 70% de las personas con CBC esporádico sin síndrome de nevo de células basales hemos parcheado PTCH1 mutaciones genéticas como resultado de la exposición a la radiación ultravioleta.
• En el 10-20% de los pacientes con CBC esporádico, las mutaciones en el gen SMO permiten la señalización no regulada de tumor groei.
• Un pequeño número de pacientes con CBC esporádicos tienen mutaciones en el PTCH1 homólogo PTCH2 (una variante del PTCH1) Ja SUFU.

Otros genes de importancia en el riesgo de BCC

Mutaciones en el gen supresor de tumores P53 y el receptor de melanocortina-1 (MCR1) gen puede estar involucrado en el desarrollo de BCC esporádico.

Gen P53

• P53 codifica la proteína P53 que se ha denominado ‘guardián de la genoom‘.
• La proteína P53 funciona para detectar la lesión genotóxica y detener la división celular, lo que permite que se produzca la reparación del ADN antes de la replicación.
• En el caso de un daño extenso del ADN, induce apoptose (muerte celular) para eliminar defectos y potencialmente kwaadaardige cellen.
• Mutaciones de P53 ocurren en una amplia variedad de cánceres humanos, incluido el BCC.
• En 44 a 100% de los pacientes con CBC, se encuentran mutaciones en P53, muy probablemente como resultado de la exposición a la radiación UV.
• Se sabe que la exposición al arsénico contribuye a la formación de BCC y se cree que ocurre a través de la metilación del ADN de genes en P53 route.

Gen del receptor de melanocortina-1

• de MC1R códigos genéticos para la proteína del gen del receptor de melanocortina-1 (MC1R) expresada en la superficie de melanocyten.
• Tras la estimulación por el α-melanocyt-hormona estimulante (αMSH), conduce a la producción de melanine op de huid en haar.
• Als hij MC1R El gen es de tipo salvaje, la eumelanina se produce dando lugar a piel bronceada y cabello oscuro.
• de MC1R Las variantes de color de cabello rojo (RHC) conducen a la producción de feomelanina y el RHC fenotype: piel clara, pelirrojos, pecas y mayor gevoeligheid a melanoma y cánceres de piel no melanoma.
• Varios estudios confirman la asociación de MC1R variantes con riesgo de BCC y muestran que una tez clara además de MC1R variantes aumenta enormemente este riesgo.

Genes varios

Las mutaciones / variantes de los siguientes genes pueden predisponer a los pacientes a un CCB esporádico:

• Gen de la glutatión-S-transferasa (las glutatión-S-transferasas celulares participan en la protección contra el estrés oxidativo en la piel)
• P 450 CYP enzym gen (citocromo P450 enzymen están involucrados en la desintoxicación de numerosos xenobióticos, incluidos kankerverwekkend componentes del humo del tabaco)
• Gen de reparación de ADN XRCC3
• cyclineafhankelijk kinase remmer genen CDKN2A Y CDKN2B
• basaal keratinocyten intomen K5 gen
• BRM gen.

Antagonista de erizo para BCC avanzado

Vismodegib (nombre comercial Erivedge ™) es un inhibidor de la vía del erizo que fue aprobado en 2012 para el tratamiento de enfermedades avanzadas y metastatisch BCC. En 2015, sonidegib también fue aprobado para el tratamiento del carcinoma de células basales avanzado.

Otras terapias dirigidas moleculen de la vía de señalización HH están en desarrollo.